Muchos pacientes, después de tener una infección por SARS-CoV-2, quedan con trastornos de la memoria, y/o déficit de atención, que dura desde semanas, hasta varios meses. Revisamos en INFOMED una reciente publicación de The NEJM (1), con los resultados de un ensayo en ratones que intenta explicar cómo se produce esta condición.
PUNTOS CLAVE
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La niebla mental es una condición frecuente en los pacientes que se recuperan de una infección por SARS-CoV-2.
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Un grupo de investigadores llevó a cabo un ensayo en ratones, para tratar de explicar esta condición. Infectaron a los animales con SARS-CoV-2 por vía nasal, y evaluaron, en los que desarrollaron enfermedad leve, su sistema nervioso central, en busca de inflamación y daño.
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No encontraron al virus en el cerebro. Sí encontraron signos de inflamación en el sistema nervioso central, con niveles elevados de moléculas inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo y en el plasma, activación de la microglia en la materia blanca subcortical y del hipocampo.
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Se vio también pérdida de mielinización en la sustancia blanca, varias semanas después de la infección, e inhibición de la neurogénesis (formación de nuevas conexiones neuronales) en el hipocampo, lo que podría justificar el deterioro de la formación de la memoria.
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La activación de la neuroglia pareció estar mediada por niveles altos de una quimiocina llamada CCL11, asociada con el envejecimiento y la inhibición de la neurogénesis.
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Distintos fármacos, que actúan sobre la microglia activada, podrían ser útiles en un futuro en estos pacientes (pexidartinib, antiinflamatorios no esteroides y tetraciclinas).
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Este estudio nos aporta un posible mecanismo responsable de la «niebla mental», así como una molécula probablemente marcadora en estos pacientes: CCL1.
Muchos pacientes que se recuperan del Covid-19 tienen síntomas cognitivos que persisten en el tiempo. Los pacientes reportan déficit en la atención, en el funcionamiento ejecutivo, en el lenguaje, en la velocidad de procesamiento, y en la memoria. Estos síntomas, en su conjunto, se denominan “niebla mental”.
Junto con una mayor incidencia de ansiedad, depresión, trastornos del sueño y astenia o cansancio, este síndrome de deterioro cognitivo contribuye sustancialmente a la morbilidad del post-covid-19, Covid-19 prolongado o long-Covid.
Niebla mental
La «niebla mental,» relacionada con Covid-19, es difícil de diagnosticar y de separar de otros factores que pueden generar algo similar.
Además, los médicos en general, son reacios a aceptar que una condición es una enfermedad orgánica, sin un concepto patobiológico, o la capacidad de medir la enfermedad en un paciente determinado, como sucede acá: en la «niebla mental» no hay un marcador, prueba o test que lleve a un diagnóstico definitivo.
Los resultados de un estudio recientemente publicado por Fernández-Castañeda y colegas (2), podrían llegar a representar un punto de inflexión en la comprensión de esta secuela del Covid-19.
El nuevo estudio sobre «niebla mental»
Usando un modelo de ratón, los investigadores exploraron cómo las infecciones respiratorias leves por SARS-CoV-2 podrían conducir a la neuroinflamación y al daño cerebral posterior, a través de la desregulación de varios tipos de neuronas.
Infectaron con SARS-CoV-2 a ratones que expresaban el receptor del virus en la tráquea y en el pulmón (ECA-2), por vía nasal. Al analizar a los ratones, no detectaron SARS-CoV-2 en el cerebro, pero sí encontraron signos de neuroinflamación, a través de niveles elevados de quimiocinas en el líquido cefalorraquídeo y en el suero, cada uno con un curso de tiempo distinto.
Estos cambios condujeron a la activación de la microglía en las regiones de la materia blanca subcortical y del hipocampo (pero no en la materia gris), con efectos distintos en poblaciones de células neurales específicas.
Estos hallazgos fueron respaldados por resultados similares en un pequeño grupo de pacientes que tenían infección por SARS-CoV-2, y ningún daño pulmonar grave en el momento de la muerte (es decir, no se habían muerto por la enfermedad respiratoria en sí).
¿Qué es la microglía?
La microglía son los macrófagos residentes en el sistema nervioso central. En condiciones normales contribuyen a la homeostasis del sistema nervioso central, y al «refinamiento» de las redes neuronales, al eliminar las espinas dendríticas y las sinapsis durante el desarrollo de las neuronas.
En ciertas ocasiones puede pasar a un estado neurotóxico y de activación, como se ve en este modelo de ratón.
En la sustancia blanca subcortical, la activación microglial se asoció con la pérdida de precursores de oligodendrocitos, así como de oligodendrocitos maduros.
Además de esta pérdida, también hubo pérdida de mielina y axones mielinizados, durante al menos 7 semanas después del comienzo de la infección. La mielina normalmente aísla a los axones, y es fundamental para la velocidad de la conducción eléctrica a lo largo de las neuronas, y para el metabolismo axonal. La pérdida de axones mielinizados altera la estructura y función de las redes neuronales.
En el hipocampo, la activación de la microglía se asoció con una inhibición de la neurogénesis, lo que podría explicar el deterioro de la formación de la memoria en los pacientes.
La activación de la microglía pareció estar mediada por niveles persistentemente elevados de una molécula llamada quimiocina 11 con motivo CC (CCL11, C-C motif chemokine 11). Esta molécula se ha asociado con el envejecimiento y con la inhibición de la neurogénesis.
La inyección sistémica de CCL11 en ratones, resultó en la activación de la microglía del hipocampo, pero no de la microglía en la sustancia blanca subcortical. De acuerdo con estos hallazgos, las personas con Covid-19 prolongado y déficits cognitivos, tenían niveles más altos de CCL11 en suero, que aquellas personas con Covid-19 prolongado sin síntomas cognitivos.
Los pacientes, como los ratones, tenían una enfermedad leve y se infectaron antes de que estuviera disponible la vacuna. Su número fue pequeño (48 con, y 15 sin déficit cognitivo).
¿Qué significan estos hallazgos?
El efecto de la molécula CCL11 en la activación microglial a nivel del hipocampo, así como sobre la inhibición de la neurogénesis, ofrece un marco para estudiar, prevenir y tratar los síntomas neurológicos y psiquiátricos de Covid-19 prolongado.
Estos hallazgos también podrían aplicarse al entendimiento de los síndromes de deterioro cognitivo que se dan a veces después de tratamientos contra el cáncer, y después de la infección por influenza H1N1: los investigadores también encontraron una correlación temporal entre los niveles elevados de quimiocinas y citocinas, y el deterioro de la neurogénesis del hipocampo, después de la infección por H1N1 en un modelo de ratón.
¿Podrían estos hallazgos conducir a un tratamiento para la niebla mental relacionada con Covid-19?
Se han probado varios fármacos que se dirigen a la microglía activada en modelos preclínicos de síndromes de deterioro cognitivo similares:
- Uno de ellos es el pexidartinib, un inhibidor del receptor CSF1, ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de tumores tenosinoviales de células gigantes sintomáticos, puede depleccionar o inhibir a la microglía.
- Lo mismo sucede con ciertos antiinflamatorios no esteroideos y las tetraciclinas.
¿Nace un nuevo marcador para la niebla mental?
Tras estos hallazgos, la molécula CCL11 podría ser una candidata a biomarcador.
Se requieren más estudios para poder usar los niveles de CCL11 en el plasma o el líquido cefalorraquídeo, para identificar potencialmente a pacientes con deterioro cognitivo relacionado con Covid-19.
El hallazgo de desmielinización axonal (o de mielinización alterada) en distintas áreas de cerebro de ratón podría, inspirar el desarrollo de nuevos biomarcadores de imágenes por resonancia magnética para humanos.
Algunas contras…
Entre las críticas al estudio tenemos que se usó la cepa más antigua de SARS-CoV-2 (Wuhan-Hu-1 o USA-WA1/2020). Esto puede hacer que sus hallazgos no sean directamente traspolables a los casos de niebla mental con las nuevas variantes.
Además, la contribución de otros tipos de células, como los astrocitos, a la niebla mental, relacionada con el Covid-19 podría ser sustancial.
Finalmente, existe la advertencia habitual de que los ratones no son humanos, por lo cual estos resultados podrían ser no exactamente igual a lo que sucede en las personas.
Varios de estos hallazgos sobre la disfunción cerebral, y los patrones de daño durante y después de Covid-19, son preocupantes, especialmente por sus similitudes con los cambios en las enfermedades neurodegenerativas humanas.
Distintos ensayos vieron un mayor riesgo de desarrollar demencia tras el Covid-19.
