La famosa Celine Dion, tras sus declaraciones (1), puso a esta enfermedad en el ojo de las noticias. A partir de UpToDate, una plataforma de actualización médica continua, revisamos en INFOMED los puntos destacados sobre esta rara afección (2).
PUNTOS CLAVE
- El Stiff-man o Stiff-person Syndrome, o Síndrome de la Persona Rígida, es una enfermedad neurológica rara, que afecta a 1-2 personas por cada millón de habitantes.
- Afecta principalmente a mujeres, en la que es 2 a 3 veces más frecuente, y la mayoría de los enfermos tienen entre 20 y 50 años.
- Por un mecanismo autoinmune, se genera un déficit importante de la enzima GAD (Glutamato Decarboxilasa), responsable de la producción de GABA en las terminales nerviosas (este es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central). Como resultado, hay muy poco GABA, lo que lleva un aumento de la actividad muscular. En su forma clásica hay anticuerpos Anti-GAD +.
- Hasta un 30% de los pacientes tienen diabetes mellitus tipo 1, pero solo el 0.01% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, tienen este raro síndrome. Esto apoya la teoría de la autoinmunidad en su generación.
- Su forma clásica se caracteriza por rigidez muscular progresiva, que afecta al tronco y a la parte proximal de los miembros, y espasmos musculares involuntarios, lo que genera alteraciones en la marcha y en la movilidad («marcha de Frankenstein», tendencia a caerse «tipo jenga»).
- La cognición está intacta, y presentan con frecuencia fobias, ataques de pánico y depresión. En general, tienen anticuerpos Anti-GAD +.
- Existe una forma parcial, el Stiff-limb Síndrome, o Síndrome de la pierna o brazo rígido. En general, tienen anticuerpos Anti-GAD negativos. Aún menos frecuente, es la forma paraneoplásica, con anticuerpos anti-GAD negativos, y en contexto de un paciente con cáncer o síndrome de impregnación (tumores de mama, pulmón, linfoma de Hodgkin).
- Los diagnósticos diferenciales son la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Parkinson, el tétanos, la distonía axial e incluso trastornos psiquiátricos.
- El diagnóstico requiere de alta sospecha clínica. El laboratorio de rutina es normal (puede haber elevación de las enzimas musculares). En líquido cefalorraquídeo puede haber bandas oligoclonales, y anticuerpos Anti-GAD+, siendo el más frecuente, Anti-GAD 65. Estos anticuerpos están en mayor concentración en el líquido cefalorraquídeo, que en el plasma. En el electromiograma, hay activación de neuronas motoras en forma continua, que cede con diazepam, siendo esta respuesta, así como la prueba terapéutica con esta droga, característica. Las imágenes si normales. Siempre se debe descartar diabetes mellitus tipo 1 y cáncer.
- No hay tratamiento específico. Este está orientado a aliviar la rigidez y el dolor. Las elecciones son las benzodiacepinas, principalmente el diazepam. Secundariamente, se puede usar baclofeno. Algunos pacientes se van a beneficiar con el uso de ciclos de inmunoglobulinas IV, y en segundo lugar con plasmaféresis o deplección de células B, con rituximab.
Stiff-man syndrome, o síndrome del hombre rígido, es un desorden raro, caracterizado por rigidez muscular progresiva, y espasmos involuntarios en los músculos axiales (principalmente en tronco), lo que resulta en una dificultad importante para caminar y moverse.
Es causado por un aumento en la actividad muscular, por una disminución de la inhibición del sistema nervioso central, debido a un déficit de una importante enzima, la GAD (glutamic acid decarboxylase, glutamato decarboxilasa), fundamental para mantener las vías inhibitorias. Como resultado, caen las concentraciones de GABA (gamma amino butiryc acid, ácido gamma amino butírico) en el sistema nervioso central, el principal inhibidor de las neuronas.
A menudo, el síndrome del hombre rígido está asociado a la diabetes mellitus tipo 1, con la que puede compartir algunas características patogénicas, así como con otros trastornos autoinmunes. Raramente, ocurre como un fenómeno paraneoplásico.
¿Cuál es su epidemiología?
Su incidencia es muy baja: 1 a 2 casos por cada millón de habitantes. La mayoría de los afectados tiene entre 20 y 50 años. Es 2 a 3 veces más frecuente en mujeres, que en hombres.
¿Por qué se produce?
Se cree que el mecanismo es autoinmune, ya que se ha asociado con la diabetes tipo 1, a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis, vitíligo, anemia perniciosa), y a que hay autoanticuerpos contra distintos elementos de las vías que usan el GABA.
Se cree que el déficit de las vías gabaérgicas mediado por autoanticuerpos, así como la reducción del GABA a nivel cerebral, lleva a las manifestaciones clínicas: rigidez, espasmos y fobias.
También se describió una asociación entre los anticuerpos anti-GAD, el marcador serológico más frecuente de la diabetes tipo 1, y este síndrome. Estos están dirigidos contra las terminales nerviosas de las neuronas gabaérgicas.
Hasta el 70% de los pacientes tienen anticuerpos Anti-GAD +. También se han identificado otros anticuerpos, así como autoinmunidad mediada por células T.
30% de los pacientes con síndrome del hombre rígido tienen diabetes mellitus tipo 1, pero sólo el 0.01% de los pacientes con diabetes tipo 1 tienen este raro síndrome.
¿Cuáles son sus manifestaciones clínicas?
Los pacientes se dividen en 3 categorías, basadas en si tienen o no, ciertos anticuerpos y otras enfermedades:
FORMA CLÁSICA (79-80% de los casos)
Se caracterizan por:
- Rigidez de tronco y generalizada. Principalmente lumbar y cervical. Es insidiosa y progresa lentamente hasta afectar los músculos proximales de los miembros.
- Espasmos musculares frecuentes. Se agregan movimientos súbitos, con emisión de sonidos y sensación de malestar y enojo. Esto es un signo específico y sensible de este síndrome. Empiezan en el tronco y se diseminan a las extremidades. Son dolorosos, y tan fuertes que piden fracturar los huesos. El área afectada se pone dura, rígida como una piedra, o en tabla. Excepto por la hiperreflexia, el examen de los nervios sensitivos y motores es normal.
Esto resulta en torpeza y en una marcha con una gran base de sustentación e inestable («Marcha de Frankenstein»), con una tendencia a caerse tipo torre de troncos (como el juego «jenga»). Tiene caídas frecuentes y un alto riesgo de fracturas. Esto les provoca sensación de inseguridad, con ansiedad y agarofogia. Con el tiempo la marcha se vuelve muy lenta, y van a requerir ayuda para todas las actividades de la vida diaria. Algunos van a quedar postrados.
Además, presentan:
- Reflejo de retracción de la cabeza. Similar al reflejo «de retirada» de la cara, que en individuos sanos está suprimido. Es característico, más si se presenta junto a rigidez y espasmos sin explicación.
- Disfunción autonómica paroxística. Hay episodios transitorios de hiperpirexia, sudoración, taquicardia, hipertensión arterial, taquipnea, apnea con cianosis (por espasmo del diafragma y rigidez de músculos respiratorios), dilatación pupilar, y puede resultar en arritmias y muerte súbita. 44% tienen disnea. También puede haber afectación del esófago y disfagia.
- Fobias específicas, ataques de pánico, y depresión. 44.2% de los pacientes desarrollan fobias, caracterizadas por evitar tareas específicas como, por ejemplo, cruzar la calle, por miedo a no poder. La cognición es normal.
- Los anticuerpos anti-GAD suelen ser positivos.
FORMA PARCIAL (stiff-limb syndrome o «síndrome de la pierna o brazo rígida»)
En este, generalmente el tronco está respetado. Hay rigidez focal de un miembro. Los anticuerpos Anti-GAD son positivos solo en el 15% de los casos. Raramente es paraneoplásico. La resonancia magnética de cerebro y médula espinal suele ser normal. Algunos casos raros se asocian con mielitis transversa.
FORMA PARANEOPLÁSICA (≤ 1-2% del total)
Parecida a la forma clásica, pero con anticuerpos anti-GAD negativos, y síntomas asociados a un cáncer (anorexia, pérdida de peso y tumor). Se describió en tumores de mama y pulmón, y en el linfoma de Hodgkin. Algunos tienen anticuerpos contra antígenos superficie celular neuronal. Puede remitir con la resolución de los tumores y corticoides.
Se suma una patología más, que es parecida al stiff-man syndrome:
ENCEFALOMIELITIS PROGRESIVA CON RIGIDEZ Y MIOCLONUS
En estos pacientes hay trastornos en la motilidad ocular transitorios. Es característico el electromiograma con actividad en reposo. Algunos tienen anticuerpos Anti-GAD +. Otros tienen anticuerpos Anti-Ri, ANNA-2 y anti-receptor de glicina, +. Estos sí desarrollan déficit sensitivo, déficit cognitivo y convulsiones.
¿Cuáles son los hallazgos de laboratorio?
El laboratorio de rutina suele ser normal (incluso VSG y PCR), excepto porque algunos tienen elevadas las proteínas musculares CPK y aldolasa. Algunos pacientes van a tener hemoglobina glicosilada elevada, dada la asociación con diabetes mellitus tipo 1. En el líquido cefalorraquideo con frecuencia hay bandas oligoclonales.
60-80% de los pacientes con la forma clásica, tiene anticuerpos Anti-GAD + en líquido cefalorraquideo, lo que resulta en bandas oligoclonales. La forma más frecuente es anti-GAD 65. Los títulos son altos (> 1000 UI por mililitro). Estas bandas oligoclonales son más frecuentes e intensas en el líquido cefalorraquideo, que en el plasma (10 veces más altos en el sistema nervioso central, que en tejidos periféricos).
Otros anticuerpos, menos frecuentes, son anti-subunidad alfa-1 del receptor de glicina, principalmente en la encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonus, una «variante» del stiff-man syndrome. También se han descrito otros autoanticuerpos más comunes, como contra la tiroides, células parietales gástricas, etcétera.
El electromiograma tiene actividad de las unidades motoras continua, que típicamente disminuye con diazepam, el sueño, o con anestesia local o general. No hay hallazgos específicos en las imágenes del sistema nervioso central.
¿Cómo se diagnóstica el stiff-man syndrome?
El diagnóstico requiere de una alta sospecha clínica, y de la evaluación por un neurólogo especialista en desórdenes neuromusculares y neuroinmunes.
Son características del stiff-man syndrome:
- Rigidez en tronco y miembros, con alteración de la marcha. Esta es en tabla, y cede con el diazepam.
- Espasmos episódicos, que generen movimientos súbitos, ruidos y molestias emocionales.
- Respuesta terapéutica positiva al diazepam, o hallazgos en el electromiograma de actividad de unidades motoras continua que se corta con diazepam. Con esta droga baja el dolor y la rigidez, con mejoría clínica. Se puede llegar a dosis de 120 mg por día (se inicia con 20 mg diarios, en 2 a 4 tomas de 5).
- Ausencia de otras enfermedades neurológicas que expliquen estos síntomas.
- Presencia de anticuerpos anti-GAD, principalmente si los títulos son elevados. Cuando están, apoyan el diagnóstico. Si son negativos, no descartan (1/3 no tienen anti-GAD).
¿Cuáles son los diagnósticos diferenciales?
La rigidez y dolor muscular del stiff-man syndrome puede simular otras enfermedades:
Espondilitis anquilosante
Estos tienen rigidez de tronco en la mañana principalmente, y problemas en la marcha. Mejora luego de duchas calientes, actividad física, y con el uso de antiinflamatorios no esteroides e inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Tienen aumento de la eritrosedimentación y de la proteína C reactiva. En las imágenes pueden tener espondilitis y sacroileítis.
Enfermedad de Parkinson
Puede presentar rigidez de tronco. Característicamente, tiene rigidez «en rueda dentada». No tiene reflejo de «retirada de la cara» o «de sobresalto», no mejora con diazepam, y no tiene cambios en el electromiograma.
Tétanos
El espasmo en tronco y miembros puede simular el tétanos. Es característico el trismus y los estamos faciales. No responde rápidamente a diazepam.
Distonia axial
No tienen anti-GAD +. No responden tan marcadamente al diazepam. Trastornos focales en miembros y articulaciones
Siempre, después del diagnóstico, hay que descartar 2 condiciones que pueden estar asociadas:
- Diabetes mellitus tipo 1.
- Cáncer
¿Cómo se trata?
El tratamiento está dirigido al control de los síntomas, y a mejorar la movilidad.
Para el tratamiento sintomático se recomiendan benzodiacepinas cómo el diazepam (20 a 80 mg por día, en 3-4 tomas, hasta 100-200 mg por día; siempre inicio con 5 mg, 2-3 veces diarias) o clonazepam (1 a 3 mg por día, en 2-4 tomas).
Se prefieren más benzodiacepinas por sobre el baclofeno y los agentes inmunosupresores.
El baclofeno, un agonista del receptor de GABA, se agrega como segunda línea. Se inicia a 10 mg 2-3 veces por día (hasta 80 mg por día).
En pacientes que no responden, o que no toleran las benzodiacepinas solas o en combinación con baclofeno, se recomiendan:
- Inmunoglobulinas intravenosas (IV), en pulsos, durante 5 días consecutivos. Se puede repetir cada 2-3 semanas, hayas 6 dosis. Si no responden, se puede considerar plasmaféresis o deplección de células B, y rituximab, en anticuerpos monoclonales anti- CD20, una vez por semana, durante un mes.
Se prefiere no usar glucocorticoides en estos pacientes.
¿Cuál es el pronóstico de estos pacientes?
El pronóstico es variable. Los pacientes con una enfermedad más limitada pueden funcionar normalmente largos periodos, pero gradualmente la funcionalidad va a caer. Es inevitable la falla progresiva de la marcha, y el deterioro en el tiempo.
