En las distintas campañas de vacunación globales contra el Covid-19, los problemas de suministro de vacunas, como por ejemplo en Argentina y en otros países con el segundo componente de la vacuna Sputnik V, y las preocupaciones sobre efectos secundarios raros, como por ejemplo los eventos trombóticos relacionados a la vacuna de Oxford-AstraZeneca (entre ellos, la trombocitopenia trombótica), produjeron cambios en los esquemas originales de vacunación (es decir, aplicación de 2 dosis de vacunas del mismo tipo), tal cual como fueron probadas en los ensayos de fase 3 de los distintos fabricantes de vacunas, que resultaron en la combinación de vacunas distintas para completar la inmunización.
En definitiva, la necesidad, principalmente en los países en desarrollo y con menor provisión de vacunas, y los eventos adversos, muy presentes en las decisiones sobre la elección de vacunas predominantemente en países del viejo continente, llevó a la combinación de vacunas, por fuera de las recomendaciones iniciales de los laboratorios.
Esto trajo inicialmente incertidumbre en la comunidad médica y en los pacientes. A medida que pasó el tiempo, se fue sumando evidencia a favor del uso de los esquemas de vacunación combinados, mixtos o heterólogos
Además, muchas autoridades sanitarias de distintos sitios del mundo no reconocen estas combinaciones a la ahora de permitir la libre circulación de los vacunados o conceder los pasaportes de inmunidad.
En estos esquemas combinados se vio una mayor cantidad de eventos adversos locales (por ejemplo, dolor en el sitio de aplicación), pero con buena tolerancia, sin eventos adversos graves relacionados con estas, y buenas respuestas inmunes en los casos de las combinaciones, incluso superiores a los esquemas heterólogos originales.
Las combinaciones más exitosas en la generación de anticuerpos neutralizantes (es decir, aquellos que bloquean la infección por el SARS-CoV-2, por su efecto sobre la proteína S, que es la llave que usa el virus para unirse a las células humanas en infectarlas), fueron una primer dosis de Oxford-AstraZeneca, seguida de una dosis de una vacuna basada en ARNm (Pfizer-BioNTech o Moderna): esto generó más cantidad de anticuerpos que el esquema de 2 dosis iguales de Oxford-AstraZeneca.
Además, el refuerzo con la dosis de vacuna de ARNm generó respuestas inmunes celulares, mediadas por linfocitos T (otra forma de defensa, distintas a los anticuerpos), por encima de las generadas esquemas homólogos originales.
En relación a las vacunas inactivadas, como por ejemplo, la vacuna china Sinopharm (1), en la que se usa una partícula de coronavirus con la proteína S o de pico en su superficie, pero sin el material genético, por lo cual no produce infección, se vio que una primer dosis de esta, con el refuerzo posterior de una vacuna basada en un adenovirus portador de la proteína S (que no causa enfermedad en el receptor, por ejemplo Oxford-AstraZeneca, Sputnik V, Johnson & Johnson), genera una mayor respuesta inmune que el esquema original de las 2 dosis de la misma vacuna a virus inactivado.
Hasta ahora, las combinaciones demostraron ser seguras, y aparentemente eficaces, incluso más que los esquemas homólogos originales
Se publicaron en The Lancet, el 6 de diciembre, los resultados de un estudio británico, Com-COV2, llevado adelante en 9 centros de salud en el Reino Unido (se adjunta original y traducción del Abstracto).
Estos justificaron el interesante comentario de un prestigioso vacunólogo canadiense, publicados en el mismo número de The Lancet, en Mezcla de vacunas de ARN, adenovirales y con adyuvante de pico para protección contra el Covid-19
Se comparó la cantidad de anticuerpos, la respuesta inmune celular generada por las distintas combinaciones de vacunas, así como la seguridad, tanto de los esquemas de vacunación homólogos, como heterólogos.
Este fue un ensayo clínico simple ciego, aleatorizado, en el cual se buscó la no inferioridad (es decir, que al menos se genere una respuesta inmune similar), en el que incluyeron a más de 1.000 adultos de 50 años o más (1.072), casi la mitad, receptores de una dosis de vacuna de Oxford-AstraZeneca (540), y la otra mitad (530), receptores de una primer dosis de vacuna de Pfizer-BioNTech.
Se los asignó aleatoriamente (por sorteo), a recibir distintos tipos de segundas dosis, de 8 a 12 semanas después de la primera:
– Oxford-AstraZeneca (ChAd)
– Pfizer-BioNTech (BNT162b2)
– Moderna (m1273)
– Novavax (NVX, basada en nanopartículas que contienen la proteína S o de pico del SARS-CoV-2, con un adyuvante, Matrix-M, que amplifica la respuesta inmune)
Se evaluó la eficacia de estas para generar una respuesta inmune humoral, medida en este caso por la cantidad de anticuerpos neutralizantes contra la proteína S de SARS-CoV-2 a los 28 días de la segunda dosis de vacuna. Además, se evaluó la respuesta inmune celular, medida por ensayos de liberación de interferón gamma, el principal mediador biológico generado por los linfocitos T al ser estimulado por un antígeno, en este caso, la proteína S.
Respecto a la generación de anticuerpos, una primera dosis de Oxford-AstraZeneca o de Pfizer-BioNTech, seguida de un refuerzo de Moderna, fue la combinación que generó más anticuerpos neutralizantes y de unión.
Más que todas las otras combinaciones o esquemas homólogos originales:
– Oxford-AstraZeneca + Moderna, > 10 veces más anticuerpos que 2 dosis de Oxford-AstraZeneca.
– Pfizer-BioNTech + Moderna, casi un 25% más anticuerpos que 2 dosis de Pfizer-BioNTech.
– Una primera dosis de Oxford-AstraZeneca o Pfizer-BioNTech + refuerzo con Novavax, fue mayor que el esquema original de 2 dosis de Oxford-AstraZeneca en la generación de anticuerpos ( >2 a 3 veces) y de respuesta inmune celular.
– El refuerzo de una primer dosis de Pfizer-BioNTech con Novavax fue inferior en la generación de anticuerpos, al compararlo con el esquema original de 2 dosis de Pfizer-BioNTech (genera casi la mitad de anticuerpos, aunque más que con las 2 dosis de Oxford-AstraZeneca).
Las vacunas basadas en ARNm, como refuerzo, fueron las que generaron más cantidad de anticuerpos.
Respecto a las respuestas inmunes celulares y la secreción de interferón gamma, la combinación más ganadora fue:
– Oxford-AstraZeneca + Novavax
– Seguida de Oxford-AstraZeneca + Moderna, Pfizer-BioNTech + Moderna, Oxford-AstraZeneca + Oxford-AstraZeneca
– Y por último, Pfizer-BioNTech + Novavax
Claramente se ve que las respuestas inmunes celulares son mejores, y probablemente más duraderas que las humorales, principalmente con las vacunas de adenovirus, y en menor medida, de subunidades de proteína S como refuerzos.
En todos los esquemas se vio una disminución de las respuestas de anticuerpos neutralizantes contra las variantes de preocupación Beta y Delta (cuando se reclutaron los participantes del estudio, aún no existía Ómicron).
Este estudio nos muestra que los esquemas combinados de vacunas son seguros, bien tolerados, y que incluso, generan una mayor inmunidad que los esquemas homólogos originales de los laboratorios.
A partir de estos datos, se podrían flexibilizar los esquemas de vacunación Covid-19, lo que facilitaría el acceso a las vacunas a nivel mundial, así como la aceptación de las combinaciones, por ejemplo para los viajes internacionales
Además, se suma en este ensayo la vacuna Novavax, que se presentó a la OMS para su uso de emergencia. Esta se produce en un sistema de insectos y virus (baculovirus). Se le agrega un adyuvante, Matrix-M. En un ensayo en los Estados Unidos y el Reino Unido, el esquema de 2 dosis de Novavax tubo una eficacia del 89.7% contra la variante original del SARS-CoV-2, y del 86.3% contra la variante Alfa o Británica.
Al evaluar la seguridad, se demostró aquí que la reactogenicidad de los refuerzos heterólogos es mayor que cuando usamos la misma vacuna para las 2 dosis, excepto cuando el refuerzo es Novavax. No hubo eventos adversos graves relacionados con la aplicación de las vacunas.
Referencias
