Una nueva droga desembarca en la Argentina, para el tratamiento de las dislipemias. Revisamos una publicación de The NEJM, donde analizan su uso en una población con indicación de tratar la dislipemia, pero que no toleraron, o no quisieron, tratarse con estatinas (1).
PUNTOS CLAVE
- – 1/3 de la población adulta argentina convive con niveles de colesterol LDL anormalmente elevados, así como la mitad de los individuos que tienen un evento cardiovascular mayor.
- El gold estándar de su tratamiento son los cambios en el estilo de vida, y cuando hay que agregar una medicación, la elección son las estatinas.
- Un porcentaje sustancial de pacientes no quiere, o no tolera tomar, en parte por sus efectos adversos, las estatinas.
- Un grupo de investigadores estudió la efectividad, los eventos adversos, del uso del ácido bempedoico, una droga que actúa sobre la producción de colesterol, «antes» que las estatinas, y con metabolismo solo a nivel del hígado.
- Aleatorizaron a casi 14 mil pacientes, con indicación de prevención cardiovascular primaria o secundaria, a recibir ácido bempedoico, 180 mg, una vez por día vía oral, o placebo.
- El promedio de edad fue 65 años, casi 70% habían tenido un evento primario, y alrededor de la mitad tenían diabetes mellitus. Los siguieron más de 40 meses.
- Entre los pacientes tratados con ácido bempedoico, el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, o revascularización coronaria fue significativamente menor: un 13% menos, comparado con placebo.
- El riesgo de muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio no mortal, fue un 15% menor con ácido bempedoico que con placebo.
- Los riesgos de infarto de miocardio mortal o no mortal, y de revascularización coronaria fueron un 23% y 19% menos, respectivamente.
- A los 6 meses, la reducción observada en el nivel medio de colesterol LDL, en el grupo de ácido bempedoico, fue mayor que en el grupo de placebo.
- En general, los efectos adversos fueron escasos, y no llevaron a la interrupción del medicamento.
- La incidencia de colelitiasis fue mayor con ácido bempedoico que con placebo.
- La menor incidencia observada de eventos cardiovasculares sugiere que el ácido bempedoico reduce el nivel de colesterol LDL, y tiene beneficios cardiovasculares clínicamente significativos.
- Existen diferencias importantes entre el ácido bempedoico y otros fármacos reductores del colesterol LDL: el ácido bempedoico NO tiene los efectos adversos relacionados con los músculos.
Un gold estándar: las estatinas
El uso de estatinas para tratar los niveles elevados y bajos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) son la piedra angular de la terapia contemporánea para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes, en pacientes para quienes la prevención, primaria o secundaria, está indicada.
Entre el 7 y el 29% de los pacientes que consumen este tipo de drogas informan efectos adversos, en particular, musculoesqueléticos, que les impiden usar estatinas o limitan la posibilidad de recibir las dosis recomendadas por las guías.
El suspender el tratamiento con estatinas se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos.
Cuando no se puede estatinas: ¿qué hacemos?
El ácido bempedoico es un inhibidor de la citrato liasa de ATP. Su objetivo es la síntesis de colesterol, «aguas arriba» (upstream), de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), la enzima inhibida por las estatinas.
El ácido bempedoico es similar a las estatinas, en que reduce la síntesis de colesterol hepático, y aumenta la expresión del receptor de LDL, aumentando así la eliminación del colesterol LDL de la circulación.
Sin embargo, el ácido bempedoico es un profármaco que se activa en el hígado, y no en la mayoría de los tejidos periféricos, incluido el músculo esquelético, un factor que puede reducir el potencial de efectos adversos en los músculos.
En varios estudios, el ácido bempedoico redujo el nivel de colesterol LDL entre un 17 y un 28%, hallazgo que, en 2020, motivó su aprobación por parte de la FDA de los Estados Unidos y de la Agencia Europea de Medicamentos para esta indicación.
Faltan ensayos clínicos controlados aleatorios sobre los efectos del ácido bempedoico en los eventos cardiovasculares.
Un nuevo estudio para aclarar esto: CLEAR
Un grupo de investigadores norteamericanos llevó adelante el ensayo CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen – Reducción del colesterol mediante ácido bempedoico, un régimen inhibidor del ACL), para determinar los efectos del ácido bempedoico, sobre los eventos cardiovasculares adversos, en una población mixta de pacientes para quienes la prevención, primaria o secundaria, está clínicamente indicada, pero que no pudieron, o no quisieron, tomar las dosis de estatinas recomendadas por las guías.
Llevaron adelante un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.
Participaron pacientes que no podían, o no querían, tomar estatinas debido a efectos adversos inaceptables (pacientes «intolerantes a las estatinas»), y que tenían un alto riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.
Los pacientes fueron asignados a 2 grupos:
- Ácido bempedoico oral, 180 mg al día
- Placebo
El criterio de valoración principal fue una combinación de 4 componentes de eventos cardiovasculares adversos mayores, definidos como:
- Muerte por causas cardiovasculares
- Infarto de miocardio no fatal
- Accidente cerebrovascular no fatal
- Revascularización coronaria primaria
Los resultados: ¿qué encontraron en este estudio?
Un total de 13.970 pacientes fueron aleatorizados:
- 6.992 fueron asignados al grupo de ácido bempedoico
- 6.978 fueron asignados al grupo de placebo
La mediana de duración del seguimiento fue de 40.6 meses (casi 3 años y medio).
El nivel medio de colesterol LDL, al inicio del estudio, fue de 139 mg por decilitro en ambos grupos, y después de 6 meses, la reducción del nivel fue mayor con ácido bempedoico, que con placebo: 29.2 mg por decilitro (es decir, tenían valores por debajo de 110 mg por decilitro o %).
La diferencia observada en las reducciones porcentuales de LDL fue de 21.1%, a favor del ácido bempedoico.
La incidencia de un evento de criterio de valoración principal fue significativamente menor con ácido bempedoico que con placebo:
- 819 pacientes (11.7%), versus 927 pacientes (13.3%), respectivamente (Hazard Ratio, HR o índice de riesgo, 0.87, es decir, un 13 % menos con el ácido bempedoico).
- Incidencias de una combinación de muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular no mortal, o infarto de miocardio no mortal: 575 (8.2 %), versus 663 (9.5 %), respectivamente (HR, 0.85, es decir, un 15 % menos de riesgo con el ácido bempedoico).
También hubo beneficios a favor del ácido bempedoico, versus placebo en:
- Infarto de miocardio mortal o no mortal: 261 (3.7%), versus 334 (4.8%), respectivamente (HR, 0,77, es decir, un 23% menos con la intervención).
- Revascularización coronaria: 435 (6.2%), versus 529 (7.6%), respectivamente (HR 0,81, es decir, un 19 % menos con la intervención).
El ácido bempedoico NO tuvo efectos significativos sobre:
- Accidentes cerebrovasculares fatales o no fatales
- Muerte por causas cardiovasculares
- Muerte por cualquier causa
La incidencia de gota y colelitiasis fue mayor con ácido bempedoico que con placebo (3.1% frente a 2.1% y 2.2% frente a 1.2%, respectivamente), al igual que la incidencia de pequeños aumentos en la creatinina sérica, el ácido úrico y en las enzimas hepáticas.
Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?
Entre los pacientes intolerantes a las estatinas, el tratamiento con ácido bempedoico se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria).
Ácido bempedoico: en resumen…
La hipercolesterolemia, y la elevación del nivel de colesterol LDL en particular, es una enfermedad sumamente prevalente: 1/3 de la población adulta argentina convive con esta enfermedad, y la mitad de los individuos que tienen un evento cardiovascular mayor, la tienen.
El gold estándar del tratamiento de las dislipemias son los cambios en el estilo de vida, y cuando hay que agregar una medicación, la elección son las estatinas, una droga que un porcentaje sustancial de pacientes no quiere, o no tolera tomar, en parte por sus efectos adversos.
Un grupo de investigadores estudió la efectividad, así como la seguridad y eventos adversos, del uso del ácido bempedoico, una droga que actúa sobre la producción de colesterol, «antes» que las estatinas, y con metabolismo solo a nivel del hígado (a diferencia de las estatinas).
Aleatorizaron a casi 14 mil pacientes, con indicación de prevención cardiovascular primaria o secundaria, a recibir ácido bempedoico, 180 mg, una vez por día vía oral, o placebo.
El promedio de edad fue 65 años y los siguieron más de 40 meses. Todos estos no quisieron, o no toleraron, tomar estatinas a las dosis indicadas según su riesgo cardiovascular.
Entre los pacientes tratados con ácido bempedoico, el riesgo de un evento de criterio de valoración primario (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, o revascularización coronaria) fue significativamente menor: un 13% menos después de una mediana de 40.6 meses de seguimiento, comparado con placebo. La diferencia absoluta entre grupos en la incidencia de 1,6 puntos porcentuales.
Las pruebas jerárquicas de los 3 primeros criterios de valoración secundarios clave también mostraron beneficios significativos con el ácido bempedoico sobre el placebo.
El riesgo de muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio no mortal (el primer criterio de valoración secundario clave) fue un 15% menor con ácido bempedoico que con placebo, y los riesgos de infarto de miocardio mortal o no mortal y de revascularización coronaria fueron un 23 % menores, y 19% menos, respectivamente.
A los 6 meses, la reducción observada en el nivel medio de colesterol LDL, en el grupo de ácido bempedoico, fue mayor que en el grupo de placebo, y el ácido bempedoico redujo el nivel de PCR de alta sensibilidad, en comparación con el placebo (un marcador sistémico de inflamación, y de mayor riesgo cardiovascular).
El tratamiento con ácido bempedoico pareció provocar pocos eventos adversos y las incidencias de interrupción por cualquier motivo, incluidos los efectos musculoesqueléticos adversos, fueron similares a las del placebo.
La incidencia de colelitiasis fue mayor con ácido bempedoico que con placebo, un hallazgo que no se había observado en ensayos anteriores.
La menor incidencia observada de eventos cardiovasculares sugiere que el ácido bempedoico se encuentra entre los medicamentos que reducen el nivel de colesterol LDL y tiene beneficios cardiovasculares clínicamente significativos.
Existen diferencias importantes entre el ácido bempedoico y otros fármacos reductores del colesterol LDL:
– El ácido bempedoico es un profármaco que requiere activación por una enzima (acil-CoA sintetasa 1 de cadena muy larga) que está presente principalmente en el hígado, por lo que su uso NO tiene los efectos adversos relacionados con los músculos que informan algunos pacientes que toman estatinas.
Referencias
