Una nueva era en el tratamiento de la obesidad

La tirzepatida y la semaglutida forman parte de una nueva generación de medicamentos para el tratamiento de la obesidad.

La tirzepatida es un agonista de acción prolongada del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), y la semaglutida es un agonista de acción prolongada del receptor de GLP-1.

En el mundo, la tirzepatida la produce y comercializa el laboratorio Elli Lilly bajo las marcas Zepbound®️, para el tratamiento de la obesidad, y Mounjaro®️ para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Ambas son de uso semanal, de administración subcutánea, y vienen en presentaciones de 2.5, 5, 7.5, 10 y 15 mg.

Semaglutida es la punta de lanza de los medicamentos Agonistas del receptor de GLP-1. Lo creó el laboratorio danés Novo Nordisk. En el mundo, se comercializa bajo 3 marcas:

• Ozempic ®️, en presentaciones de 0.25-0.5 mg y 1 mg, para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Su uso es semanal y subcutáneo.
• Wegovy®️, en presentaciones de 0.25, 0.5, 1, 1.7 y 2.4 mg, para el tratamiento de la obesidad. Su uso es semanal y subcutánea.
• Rybelsus®️, en presentaciones de 3, 7 y 14 mg, para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, de uso oral y diario.

Semaglutida tiene probada eficacia para la prevención de las enfermedades cardiovasculares y para la protección de la función renal (2). Tirzeparida todavía no cuenta con esta evidencia.

Ambas drogas producen efectos clínicamente significativos sobre el peso corporal, con reducciones medias de hasta un 22.9% después de casi 3.5 años de tratamiento con tirzepatida, y del 16.7% después de casi 2 años de tratamiento con semaglutida.

Ambos tratamientos disminuyen el apetito y regulan las conductas alimentarias, gracias a la presencia de receptores diana en las regiones subcorticales del cerebro que regulan la ingesta de alimentos.

Efectos GIP: un bonus de tirzepatida

Los patrones de expresión central de los receptores GIP no se superponen completamente con los de los receptores GLP-1, y se plantea la hipótesis de que esta variación contribuye a la mayor reducción de peso observada con el agonismo dual de los receptores GIP y GLP-1, que con el agonismo de cualquiera de los receptores por separado en modelos preclínicos.

Además, los adipocitos carecen de receptores GLP-1 funcionales, pero sí tienen receptores GIP funcionales que, según la hipótesis, podrían ser responsables de la regulación directa de los adipocitos por la tirzepatida.

Además, en el hueso, el GIP promueve la formación ósea, mientras que el GLP-1 inhibe su resorción (3).

Tirzeparida versus semaglutida: ¿Cuál produce más perdida de peso?(SURMOUNT-5)

Con el auspicio de Elli Lilly, el laboratorio productor de tirzepatida, un grupo de investigadores de Estados Unidos llevó adelante un ensayo clínico comparativo entre ambas moléculas, de fase 3b, aleatorizado, controlado y abierto, con 72 semanas de seguimiento. El ensayo se llevó adelante en Estados Unidos y Puerto Rico.

El objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la dosis máxima tolerada de tirzepatida en comparación con la dosis máxima tolerada de semaglutida en adultos con obesidad, pero sin diabetes tipo 2.

Estos fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir la dosis máxima tolerada de tirzepatida (10 mg o 15 mg) o la dosis máxima tolerada de semaglutida (1.7 mg o 2.4 mg) por vía subcutánea una vez a la semana durante 72 semanas. Todos recibieron recomendaciones dietéticas y de ejercicio físico.

El criterio de valoración principal fue el porcentaje de cambios de peso desde el inicio hasta la semana 72.

Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron reducciones de peso de al menos el 10%, 15%, 20% y 25%, y un cambio en la circunferencia de la cintura desde el inicio hasta la semana 72.

Los resultados: ¿Qué encontraron en este estudio?

Un total de 751 participantes fueron aleatorizados.

85.1% de los pacientes de la rama tirzepatida, y 84.8% del grupo semaglutida completaron el ensayo.

La edad media fue 44.7 años. El 64.5% eran mujeres. El peso y el BMI (Body Mass Index) al ingreso fueron de 113 kilos y 39.4, respectivamente. La circunferencia de cintura promedio fue de 113 cm. La mayoría tenía en promedio 16 años de vivir con obesidad. 50.1% tenía al menos 2 complicaciones relacionadas con la obesidad. Ninguno tenía diabetes mellitus tipo 2.

# Peso corporal.

El cambio porcentual de peso promedio en la semana 72 fue de -20.2% con tirzepatida y de -13,7% con semaglutida.

Más participantes en el grupo tirzepatida, comparado con el grupo semaglutida, tuvieron reducciones de peso de 10, 15, 20 y 25%. En efecto, los que recibieron tirzepatida tuvieron 1.3, 1.6, 1.8 y 2 veces más posibilidades de tener una reducción de peso de al menos 10,15, 20 y 25%, respectivamente.

19.7% de pacientes del grupo tirzepatida, versus 6.9% del grupo semaglutida, bajaron un 30% o más de su peso corporal (con tirzepatida tuvieron 2.8 veces más posibilidades de alcanzar este objetivo).

# Perímetro de cintura.

El cambio porcentual promedio en la circunferencia de la cintura fue de -18.4 cm con tirzepatida y de -13 cm con semaglutida.

# Otros parámetros cardiometabólicos.

La presión arterial sistólica mejoró en ambos grupos: -10.2 mm Hg en promedio con tirzepatida, versus -7.7 con semaglutida.

La presión arterial diastólica también mejoró con ambos medicamentos.

La hemoglobina glicosilada A1c, la glucosa en ayunas y los lípidos mejoraron con ambas moléculas, acorde a lo visto en ensayos anteriores.

# Eventos adversos.

Los eventos adversos más comunes en ambos grupos de tratamiento fueron gastrointestinales, la mayoría de ellos de gravedad leve a moderada, y se presentaron principalmente durante el aumento gradual de la dosis.

Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?

Entre los participantes con obesidad, pero sin diabetes, el tratamiento con tirzepatida fue superior al tratamiento con semaglutida con respecto a la reducción del peso corporal y la circunferencia de la cintura en la semana 72.

En este ensayo clínico se vio la potencia de tirzepatida con el objetivo de la reducción de peso.

En relación con estas moléculas, tenemos algunas consideraciones adicionales.

Sin lugar a dudas, ambas revolucionaron, y van a revolucionar el tratamiento del sobrepeso y la obesidad, así como de sus patologías asociadas.

Un gran problema con el que cuentan, es el acceso: ambas drogas son costosas, y no todos los pacientes que deberían recibirlas, lo pueden hacer.

Entre estas 2 moléculas, más allá del control del peso, semaglutida, en la dosis de 2.4 mg semanales, ha demostrado reducir el riesgo de presentar un infarto agudo de miocardio, un accidente cerebrovascular y una muerte de causa cardíaca, de forma independiente al peso perdido (4). En estos aspectos, tirzepatida aún no cuenta con evidencia, aunque sí tiene ensayos en curso.