¿Puede el Covid-19 exacerbar los síntomas de la Esclerosis Múltiple? Análisis de una serie de casos.
Autores: Gloria Michelena, Magdalena Casas, María Bárbara Eizaguirre, María Cecilia Pita, Leila Cohen, Ricardo Alonso, Orlando Garcea, Berenice A Silva.
Revista:Multiple Sclerosis and Related Disorders
Fecha de Publicación: 03/11/2021
PUNTOS CLAVE
- La EM es una enfermedad desmielinizante, inflamatoria y neurodegenerativa del SNC, en el que se observa que las infecciones sistémicas pueden causar exacerbaciones que cumplen criterios de «recaída» de la enfermedad.
- La recaída se definió como el empeoramiento de los síntomas o el desarrollo de nuevos síntomas, en ausencia de fiebre; que persistió al menos 24 h.
- Hay evidencia previa a esta pandemia que muestra que infecciones virales de las vías respiratorias causadas por picornavirus, influenza, el virus sincicial respiratorio, el adenovirus y el citomegalovirus pueden causar exacerbaciones de la EM como recaídas.
- Encontramos que el 61% de los pacientes con EM que presentaron COVID-19 refirieron algún tipo de exacerbación.
- La infección por COVID-19 puede producir la exacerbación de los síntomas de la EM. Estos hallazgos resaltan la relevancia de estudiar los mecanismos subyacentes a este deterioro, con el fin de descubrir nuevas dianas terapéuticas que actúen sobre la progresión de la enfermedad.
RESUMEN
Introducción: En las enfermedades neurodegenerativas, incluida la Esclerosis Múltiple (EM), la inflamación periférica puede exacerbar lesiones preexistentes del sistema nervioso central (SNC).
Objetivo: Analizar el efecto clínico de la infección por COVID-19, como generador de inflamación periférica en un grupo de pacientes con EM.
Métodos: Se realizó un análisis retrospectivo de 400 historias clínicas de pacientes con EM de un centro de referencia. Se realizó una encuesta a los pacientes que presentaron COVID-19 sobre la exacerbación de los síntomas de EM: tipo, duración e inicio de la exacerbación, vacunación previa contra COVID-19 y gravedad de la EM. Se incluyó información clínica y demográfica de los pacientes. El análisis descriptivo e inferencial se realizó utilizando el GraphPad Prisma V6.
Resultados: Se incluyeron 41 pacientes, el 61% (n = 25) refirió empeoramiento neurológico, el 9,7% (n = 4) se presentó como recaídas y el 7,3% (n = 3) requirió corticoides. Encontramos diferencias significativas en el EDSS entre los pacientes que exacerbaron sus síntomas de EM y los que no (p = 0,03). Al realizar un análisis de regresión multivariante, encontramos que el EDSS se asoció de forma independiente con la presencia de exacerbaciones de la EM en el contexto de infección por SARS-CoV2 (OR = 2,44, p = 0,022).
Conclusiones: Este estudio preliminar sugiere que la infección por COVID-19 podría desencadenar exacerbaciones de los síntomas de la EM. Se necesitan nuevos estudios para dilucidar la relación entre COVID-19 y la EM.
Introducción
Un hito importante en la investigación de las neurociencias es la evidencia de que un estímulo proinflamatorio periférico puede exacerbar el daño en el sistema nervioso central (SNC), en el contexto de enfermedades neurodegenerativas. Esto podría explicarse al hecho de que la inflamación sistémica puede desencadenar la expresión de moléculas proinflamatorias del SNC en el cerebro previamente dañado. De esta forma, los procesos neurodegenerativos en la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular (VAD), la enfermedad de Parkinson (EP) y la Esclerosis Múltiple (EM) serían “alimentados” por la neuroinflamación.
La EM es una enfermedad desmielinizante, inflamatoria y neurodegenerativa del SNC, en el que se observa que las infecciones sistémicas pueden causar exacerbaciones que cumplen criterios de «recaída» de la enfermedad.
La recaída es definida como un trastorno neurológico, clínicamente típico, que dura al menos 24 hs. Por lo tanto, la expresión clínica de la EM puede agravarse tras un estímulo inflamatorio periférico y esto es, a su vez, un factor de riesgo para recaídas de EM. Por otro lado, algunos modelos animales experimentales de EM han reproducido estos eventos, demostrando así la influencia de inflamación periférica en lesiones del SNC. Nuestro grupo ha podido replicar este fenómeno, que muestra que un estímulo proinflamatorio periférico con IL-1β exacerba el daño de las placas corticales de EM y así, sus manifestaciones clínicas, como el deterioro de la memoria a corto plazo, depresión y ansiedad.
Recientemente, la enfermedad COVID-19, causada por el SARS-CoV2, ha sido descrita y se ha demostrado que produce un aumento en la activación de la respuesta inmune innata y adaptativa, asociado a la expresión de citocinas y quimiocinas proinflamatorias en la periferia.
Tradicionalmente, se describe la presencia de manifestaciones clínicas que cumplen criterios de recaída de EM como consecuencia de infecciones virales sistémicas. En este contexto, la aparición y características de los eventos clínicos no compatibles con recaídas aún no han sido evaluados en estos pacientes. Por lo tanto, nuestro objetivo es analizar la frecuencia y características de las exacerbaciones de los síntomas de la EM en el contexto de la pandemia por COVID-19, en los pacientes con EM, incluyendo eventos compatibles o no con recaídas de EM.
Materiales y métodos
Se realizó un análisis retrospectivo de 400 historias clínicas de pacientes con EM en un centro de referencia. Fueron encuestados pacientes con diagnóstico de EM o Síndrome Clínicamente Aislado (SCA), según los criterios de McDonald 2017 que presentaron COVID-19 con RT-PCR positivo para SARS-CoV2. Se recogieron los siguientes datos: tipo, duración y continuidad de síntomas de EM que se exacerbaron, requerimiento de corticoides, aparición temporal en relación con COVID-19 y vacunación previa de COVID-19. Con respecto a la enfermedad COVID-19, se obtuvieron los siguientes datos: gravedad y presencia de síntomas neurológicos.
La recaída se definió como el empeoramiento de los síntomas o el desarrollo de nuevos síntomas, en ausencia de fiebre; que persistió al menos 24 hs. Además, de sus controles médicos fueron registrados: edad, sexo, fenotipo de EM, años de evolución, EDSS y tratamiento modificador de la enfermedad (TME).
Este estudio cuenta con la aprobación del Comité de Ética Hospitalaria, PRIISA número 5150. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado.
2.1. Análisis estadístico
Se llevó a cabo un análisis descriptivo. Los resultados se presentan como frecuencias, porcentajes, media y valores de desviación estándar (DE). Las comparaciones entre pacientes con y sin exacerbación de síntomas después COVID-19 se realizaron usando Chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher para variables categóricas y prueba t o prueba U de Mann-Whitney para variables continuas, según corresponda.
Además, realizamos un estudio multivariante, análisis de regresión incluyendo edad, género, EDSS, años de evolución de la EM y la vacunación previa frente a la COVID-19 como variables independientes y la presencia de exacerbaciones de los síntomas de la EM como variable dependiente. Para todos los análisis, los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativo. El análisis de datos se realizó con SPSS Statistics® v22.
Resultados
De 400 historias clínicas de EM encontramos que 41 pacientes (10,25%) tuvieron COVID-19. El 58,5% eran mujeres y la edad media (DE) en años era 42,9 ± 11,3. El 90,2% presentaba la forma remitente-recurrente (EMRR), la media (DE) de años de evolución de la EM fue de 9,6 ± 6,60 y la media (DE) de EDSS fue 2,4 ± 2,1. El 85,4% de los pacientes se encontraban bajo TME.
Sesenta y uno % de los pacientes (n = 25) informaron una exacerbación de sus síntomas de EM en el contexto de la infección por SARS-CoV2.
Los síntomas motores fueron los más frecuentes (30,8%), seguidos de los sensitivos en el 25,3%. Tres pacientes (7,7 %) cumplieron los criterios de recaída de la EM y requirieron tratamiento con corticoides. En el 76% de los pacientes que presentaron exacerbación de los síntomas, estos aparecieron de forma intermitentemente. La duración media de la exacerbación de los síntomas fue de 14,3 días. En cuanto al momento de aparición, el 64% sucedieron durante la fase aguda de COVID-19 y un 20% después, dentro del primer mes de la infección.
Al analizar la gravedad del COVID-19, el 61 % tenía forma leve, el 9,8 % de moderado a grave y el 29,3 % no presentaron síntomas, solo 6 pacientes (14,6%) fueron vacunados contra COVID-19, con la primera dosis. Además, el 61% mostró manifestaciones neurológicas compatibles con infección por SARS-CoV2, las más frecuentes fueron anosmia en el 74%, seguido de cefalea en el 72%.
Encontramos una diferencia estadísticamente significativa en el EDSS entre pacientes que presentaron exacerbación de sus síntomas (media (DE): 3,04 ± 2,25) y los que no (media (DE): 1,61 ± 1,67) (T-test p=0,03). Por el contrario, no encontramos diferencias estadísticamente significativas en edad y años de evolución entre estos dos grupos.
Por otro lado, no encontramos asociación entre género, la gravedad de COVID-19, la presencia de manifestaciones neurológicas por SARS-CoV2, el uso de TME y vacunación previa contra COVID-19 con la aparición de los síntomas. Tampoco encontramos correlación entre duración de los síntomas con el EDSS y años de evolución de la EM.
Al realizar un análisis de regresión multivariante que incluyó la edad, sexo, EDSS, años de evolución de la EM y vacunación previa contra COVID-19 como variables independientes, encontramos que el EDSS se asoció de forma independiente con la presencia de exacerbaciones de la EM en el contexto de infección por SARS-CoV2 (OR = 2,44, p = 0,022).
Discusión
En el presente trabajo analizamos, en pacientes de nuestro centro, la frecuencia y las características de la exacerbación de los síntomas de EM en el contexto de infección por SARS-CoV2, incluyendo eventos compatibles y no compatibles con recaídas. Encontramos que el 61% de los pacientes con EM que presentaron COVID-19 refirieron algún tipo de exacerbación. La mayoría presentaron eventos no compatibles con recaídas por:
- La manifestación clínica es constante, pero dura menos de 24 hs.
- La manifestación clínica es intermitente, aunque puede reaparecer durante varios días consecutivos.
Hasta la fecha no existen estudios en la literatura que analicen este fenómeno en profundidad como lo hacemos nosotros en nuestro grupo de pacientes. En relación a este tema, sólo dos publicaciones analizaron el riesgo de presentar eventos compatibles con recaídas en pacientes con EM y COVID-19. Barzegar y sus colegas informaron un mayor riesgo de recaídas en un grupo de pacientes, comparando los brotes presentados 2 años antes y durante la pandemia de COVID-19.
Por otra parte, Etemadifar et al. en comparación con un período de 6 meses antes de la pandemia, afirman lo contrario. En ambos estudios, no se registraron eventos no compatibles con recaídas de la EM. Al mismo tiempo, en nuestro trabajo no nos enfocamos en analizar específicamente el riesgo de presentar recaídas.
Hay evidencia previa a esta pandemia que muestra que infecciones virales de las vías respiratorias causadas por picornavirus, influenza, el virus sincicial respiratorio, el adenovirus y el citomegalovirus pueden causar exacerbaciones de la EM como recaídas.
Ninguno de estos estudios, que analizan los efectos de las infecciones virales no COVID-19, abordan la presencia de exacerbaciones que no sean equivalentes a recaídas.
En este contexto, es importante mencionar la fisiopatología de la EM. La evidencia ha demostrado que en pacientes con EM y modelos animales, las infecciones sistémicas exacerban el daño del SNC a través de la activación de la microglía encontrada en las lesiones de crecimiento lento. Estas lesiones son lesiones crónicas, activas que no se han resuelto después de su formación y se expanden lentamente a través de los años. Están compuestas por un anillo periférico de microglía con un alto contenido de hierro y baja celularidad en el centro. Un estímulo periférico proinflamatorio puede activar la microglía, generando una función fagocítica e inducir más daño en el tejido circundante.
Además, los estudios demostraron que estas lesiones determinarán la presencia o ausencia, e intensidad de las manifestaciones clínicas en función de su localización estratégica en el SNC. Así, las lesiones localizadas en la vía corticoespinal pueden inducir un empeoramiento lentamente progresivo e irreversible de la marcha, independientemente del tratamiento modificador de la enfermedad que reciba el paciente.
En este trabajo, cuando analizamos las características de las exacerbaciones, encontramos que la mayoría de ellas no cumplían los criterios de recaída para la EM y el síntoma más frecuente fue el motor. En cuanto al tipo de síntoma, solo un estudio (Etemadifar et al., 2021) informó parestesias como el síntoma más frecuente, seguido de manifestaciones motoras en un grupo de pacientes con EM que tuvieron recaídas en el contexto de la infección por SARS-CoV2.
En cuanto a la aparición de exacerbaciones, encontramos que la mayoría de los pacientes presentaron estos nuevos síntomas a lo largo de la fase aguda de COVID-19. De acuerdo con estos hallazgos, varios estudios han descrito un aumento niveles de citocinas y quimiocinas en la sangre periférica de pacientes con COVID-19, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, M-CSF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, IFN-γ, MCP-1, MIP 1-α, HGF, TNFα y VEGF. Inclusive, en paciente ingresados a Unidad de Cuidados Intensivos se ha informado niveles más altos produciendo la llamada “Tormenta de Citoquinas”.
En este trabajo, un bajo porcentaje de pacientes presentó exacerbaciones tras la fase aguda de la infección por SARS-CoV2. Si bien asumimos que las exacerbaciones se deben al aumento de la circulación de citocinas proinflamatorias, hasta el momento no existen publicaciones que informen la duración de este aumento periférico de citoquinas en el contexto de la infección por SARS-CoV2. Al respecto, Etemadifar y colaboradores en su estudio, informaron que pacientes con EM pueden presentar recaídas hasta dentro de los 6 meses posteriores al primer síntoma de COVID-19.
Además, no encontramos asociación entre la gravedad de COVID-19 y la presencia de exacerbaciones de los síntomas de la EM. El estudio de Etemadifar et al. abordó este punto y no encontró una asociación entre la gravedad de COVID-19, la hospitalización y las recaídas de EM.
En contrapartida, encontramos una asociación entre la exacerbación de los síntomas y un mayor EDSS. Este fue un predictor independiente de la aparición de exacerbaciones en nuestra serie de casos. En este sentido, sabemos que la base fisiopatológica de la discapacidad irreversible de las enfermedades neurológicas, medida a través del EDSS, es la neurodegeneración.
En etapas avanzadas de la EM, la microglía es el tipo celular de mayor relevancia en términos de funcionalidad, como generador de muerte neuronal a través de la liberación de citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno. Además, como explicamos anteriormente, la microglía es el tipo de célula mediadora de la exacerbación de la lesión desencadenada por inflamaciones sistémicas. Por lo tanto, entendiendo que los pacientes en etapas avanzadas de la EM presenten un número mayor de microglia activada que los pacientes con EM temprana, demostrado en estudios de anatomía patológica, planteamos la hipótesis de que, debido a esto, pueden presentar una mayor exacerbación clínica.
Como limitaciones de este trabajo, mencionamos su carácter retrospectivo, la falta de hallazgos de imágenes de resonancia magnética y el seguimiento a corto plazo. Además, algunos síntomas debidos a COVID-19 y EM pueden superponerse, como fatiga. Por otro lado, no se han analizado los cambios en el EDSS tras la agudización, ya que muchos pacientes aún continúan realizando seguimiento virtual por la cuarentena y no hemos podido realizar un examen neurológico completo.
Proponemos realizar un seguimiento a largo plazo de los pacientes, evaluando cambios en su EDSS y otros parámetros que no se reflejan en esta escala, como la cognición y la función de las extremidades superiores, en busca de evidencia de progresión de la EM.
Conclusiones
La infección por COVID-19 puede producir la exacerbación de los síntomas de la EM. Estos hallazgos resaltan la relevancia de estudiar los mecanismos subyacentes a este deterioro, con el fin de descubrir nuevas dianas terapéuticas que actúen sobre la progresión de la enfermedad. Este es el primer estudio que analiza en detalle los síntomas de la exacerbación, compatibles o no con recaídas de la enfermedad. Se necesitan más estudios para corroborar estos hallazgos.
La EM en una enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica, donde la neurodegeneración si bien predomina en etapas avanzadas de la enfermedad, comienza en los primeros años de la misma. En estudios previos, ya se ha descrito la presencia de recaídas en pacientes con EM en contexto de infecciones virales. En el marco de la pandemia por SarsCov-2, comprender la implicancia de esta infección y la enfermedad COVID19 adquiere un interés especial.
En este estudio, es relevante remarcar que no solo se describen la presencia de síntomas que reúnen criterios de recaída, sino aquellos síntomas referidos por los pacientes que duraron menos de 24 hs o se presentaron en forma intermite por al menos 2 semanas. Comprender los mecanismos y probables causas que reactiven estos procesos fisiopatológicos, nos brinda herramientas para el estudio de futuras terapias modificadoras del curso de la enfermedad.
