Un grupo de investigadores de la Universidad de Navarra encontró el nexo entre la actividad física y el riesgo de infección y complicaciones por Covid-19. Revisamos en InfoMed las publicaciones de Medscape y Nature al respecto.
PUNTOS CLAVE
- Los pacientes con sobrepeso y obesidad tienen mayor riesgo de contraer una infección por SARS-CoV-2, y en caso de hacerlo, tienen más riesgo de Covid-19 grave, hospitalización, uso de cuidados intensivos y muerte.
- El sedentarismo es un importante factor de riesgo para tener Covid-19 grave y muerte.
- El sobrepeso y la obesidad se asocian a un estado de inflamación de bajo grado.
- Las células del tejido graso contienen gran número de receptores del SARS-CoV-2, principalmente ACE-2, lo que hace que el virus tenga más superficie para distribuirse, y que las cargar virales sean mayores en los pacientes con sobrepeso y obesidad. Estos tienen sobreexpresión de todos los receptores del SARS-CoV-2.
- La obesidad se asocia además a trastornos ventilatorios: hipoventilación alveolar, SAOS, menor fuerza muscular.
- El estado pro-inflamatorio basal y la mayor carga viral, los pone más cerca de la »tormenta de citoquinas», en comparación con otros pacientes.
- 2 biomoléculas, llamadas miocinas, adipocinas o exerquinas, FNDC4 y FNDC5, liberadas por las células musculares durante el ejercicio físico, tiene importantes efectos antiinflamatorios que mejoran los resultados del Covid-19.
- Ambas moléculas inhiben la polarización de los macrófagos y bajan la liberación de citoquinas inflamatorias en el tejido adiposo, disminuyen la síntesis y expresión de los receptores del SARS-CoV-2, bloquean la muerte celular inflamatoria generada por la subunidad S1 del virus, con el resultado efecto antiinflamatorio y antiviral.
- Los pacientes con obesidad tienen niveles bajos de FNDC4 y FNDC5, lo que podrían aumentar la susceptibilidad al Covid-19
- El ejercicio físico aumenta los niveles de estas miocinas antiinflamatorias, con efectos beneficiosos sobre los resultados del Covid-19.
Un estilo de vida sedentario y la obesidad, son importantes factores de riesgo para tener Covid-19 grave y muerte. El sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo para la infección por SARS-CoV-2 (estos, se infectan más), y también para presentar un peor pronóstico en caso de tener Covid-19 (además, les va peor).
Ambos son factores de riesgo para hospitalización, ingreso a cuidados intensivos y muerte. Esto se asoció al estado proinflamatorio presente en la obesidad (es decir, ya tienen de base inflamación, con lo que llegan más fácil a la «tormenta de citoquinas»).
Además, los adipocitos (células grasas) presentan un mayor número de receptores ACE-2 para interactuar con el SARS-CoV-2. Hay una mayor superficie para que el virus se distribuya, lo que lleva también a una mayor eliminación viral (las cargas virales en los individuos con obesidad, son mayores).
Se agregan los cambios en la ventilación pulmonar propios de la obesidad (síndrome de obesidad -hipoventilación, síndrome de apnea obstructiva del sueño, menor fuerza muscular), y una mayor insulino-resistencia, lo que favorece a la inflamación sistémica.
La falta de ejercicio físico se ha relacionado con malos resultados en los pacientes con Covid-19: las personas con inactividad física tiene casi el doble de mortalidad que las que hacen algo de actividad física (1).
En este sentido se publicó en Nature, el 31 de agosto del 2021 una correspondencia, FNDC4 y FND5 reducen los puntos de entrada a la célula del SARS-CoV-2, y la piroptosis, apoptosis y necroptosis inducidas por la glicoproteína S1 en los adipocitos humanos (2) . Esta publicación de título complejo fue hecha por un grupo de investigadores de la Universidad de Navarra, España, y de la Universidad de Bari, Italia. Fue comentada hace unos días en Medscape, con entrevista a algunos de sus autores (3).
Los pacientes con obesidad tiene una sobreexpresión en su grasa visceral de distintos componentes relacionados con la entrada a la célula humana del SARS-CoV-2:
- ACE-2 (receptor más conocido).
- CD147
- DPP4
- Furina (enzima que procesa a la proteína S del SARS-CoV-2).
Asimismo hay sobreexpresión en la grasa subcutánea de NRP1, también usado por el SARS-CoV-2 para la infección. Todo esto podría aumentar la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2.
A la fecha, los potenciales efectos de las biomoléculas FNDC4 y FNDC5 (Fibronectin type III domain containing 4 y 5) sobre los resultados del Covid-19 residen en su actividad contra la obesidad y antiinflamatoria, tales como la inhibición de la polarización de los macrófagos y de la producción de citoquinas proinflamatorias en el tejido adiposo.
FNDC4 y FNDC5 son miocinas (citoquinas producidas por el músculo). Su secreción es inducida por el ejercicio. Actúan en distintos órganos. Afectan a varios genes relacionados con la infección de las células humanas por el SARS-CoV-2, con el resultante efecto antiviral.
El ensayo
Estudiaron 127 voluntarios: 95 con obesidad mórbida + 32 con peso normal. Analizaron muestras de plasma y biopsias de grasa obtenidas durante la cirugía bariátrica (obesos) o de hernia hiatal (delgados). En las muestras de plasma midieron los niveles de FNDC4 y FNDC5.
En las biopsia de grasa visceral midieron la expresión de distintos genes y proteínas, con función de receptor para el SARS-CoV-2 (entre ellos, ACE-2).
También, «in vitro», estudiaron a adipocitos humanos expuestos a la proteína S1 del SARS-CoV-2 en presencia de FNDC4 y FNDC5, para ver el efecto sobre la muerte celular inflamatoria, uno de los mecanismos moleculares del fallo multiorgánico en el Covid-19 grave.
Las pruebas de laboratorio
1. Efecto de FNDC4 y FNDC5 sobre el tejido adiposo
A los adipocitos de la grasa visceral le agregaron distintas concentraciones de FNDC4 y FNDC5. Esto generó una reducción en los niveles de ARNm de los receptores celulares del SARS-CoV-2, como ACE-2, entre otros.
Contrariamente, el bloqueo de la expresión de los genes de FNDC4 y FNDC5 provocó un aumento de las concentraciones de ARNm de los receptores celulares del SARS-CoV-2, con ACE-2 a la cabeza.
Se muestra aquí como ambas miocinas modulan la expresión de distintos receptores del SARS-CoV-2 en las células del tejido adiposo.
2. Efecto de FNDC4 y FNDC5 sobre la muerte celular inflamatoria
Otro mecanismo relacionado con la tormenta de citoquinas y el daño de órganos durante la infección por SARS-CoV-2 es la muerte celular. Varias proteínas virales inducen la muerte inflamatoria de las células, llamada PANoptosis, que involucra 3 vías de muerte celular programada: piroptosis, apoptosis y necroptosis.
El tratamiento de las células adiposas con la subunidad S1 del SARS-CoV-2 induce la muerte inflamatoria celular a través de distintos mecanismos, mediante la activación del inflamosoma.
Al agregar a este medio con la subunidad S1 del SARS-CoV-2 y células adiposas, FNDC4 o FNDC5, se bloquea esta muerte celular inflamatoria.
Se ve así como FNDC4 y FNDC5 bloquean la muerte celular inflamatoria inducida por la subunidad S1 del SARS-CoV-2.
3. Asociación de los niveles de FNDC4, FNDC5 y ACE-2 en plasma, con los factores de riesgo para Covid-19 grave
Evaluaron los niveles circulantes en plasma de ACE-2, y de las miocinas FNDC4 y FNDC5, así como su potencial asociación con los factores de riesgo conocidos para Covid-19 grave, incluyendo el sexo masculino y la diabetes, en los pacientes con obesidad.
- Los niveles de ACE-2 circulantes estuvieron elevados en los pacientes con obesidad e insulino-resistencia, y en los individuos hombres en comparación con las mujeres.
- Los niveles de FNDC4 y FNDC5 estaban disminuidos en los individuos con obesidad, independientemente de la insulino-resistencia, y no hubo diferencias entre géneros.
Las conclusiones del ensayo
– El tejido adiposo sirve de reservorio para el SARS-CoV-2, y es un órgano blanco del virus.
Este además está sobreactivado en la obesidad, y por lo tanto puede inducir PANapoptosis.
– Las mioquinas FNDC4 y FNDC5 inhiben los puntos de entrada del SARS-CoV-2 a la célula, y la inducción de la muerte celular inflamatoria mediada por la subunidad S1, en los adipocitos de la grasa visceral.
– Los niveles bajos de FNDC4 y FNDC5 en los pacientes con obesidad podrían aumentar la susceptibilidad al Covid-19, por medio de un aumento en la expresión de los receptores del SARS-CoV-2 en el tejido adiposo visceral, y la amplificación de la muerte celular inflamatoria inducida por la subunidad S1 del SARS-CoV-2.
Efecto de la actividad física
Durante el ejercicio físico, la contracción muscular estimula la producción de múltiples hormonas y factores con actividad biológica como las miocinas, que se liberan a la sangre y median el efecto beneficioso de la actividad física sobre la salud.
Las miocinas (FNDC4 y FNDC5) «conectan» al músculo con otros órganos. Hay evidencia de que las personas sedentarias o con obesidad tienen menores niveles de estas, con el resultante efecto nocivo sobre su metabolismo.
Las miocinas que se liberan con el ejercicio se denominan exerquinas. Estas, liberadas por el músculo, actúan en distintos órganos y tejidos, como el cerebro, el hígado, el tejido adiposo, el intestino, el páncreas y las células del sistema inmune, con el objetivo de generar un equilibrio.
Es así que el ejercicio físico, al estimular al músculo, aumenta los niveles de miocinas antiinflamatorias, con lo que se reduce la inflamación y disminuye la posibilidad de infección por SARS-CoV-2.
Otro efecto de tener una mala condición física es la disminución de la capacidad cardiorrespiratoria y de la fuerza muscular.
