Se publicó en medRxiv, a la espera de revisión por pares, y que luego se publicará en The NEJM, Vacunas heterólogas contra el SARS-CoV-2 – Informe preliminar, con los resultados de un ensayo de fase 1/2, en 10 centros médicos de los Estados Unidos, con 458 pacientes.
Evaluaron la seguridad, la reactogenicidad y la inmunogenicidad de distintas combinaciones de refuerzos de vacunas, a pacientes con esquema de vacunación Covid-19 completo, tanto con vacunas similares (refuerzo homólogo), como distintas (refuerzo heterólogo).
Todos los esquemas primarios fueron Pfizer-BioNTech, Moderna y Johnson & Johnson (las 3 vacunas que cuentan con autorización de la FDA para uso de emergencia en los Estados Unidos).
Ante la evidencia de la disminución de la inmunidad en distintos ensayos y poblaciones, y el creciente número de infecciones irruptivas (es decir, infecciones por SARS-COV-2 en personas completamente vacunadas), se abrió el debate de los refuerzos en la vacunación Covid-19.
Hasta el momento, se había aprobado el refuerzo homólogo de los vacunados Covid-19 inmunocomprometidos y mayores de 60 años en los Estados Unidos con las vacunas ARNm. Israel ya está haciendo lo suyo con la vacuna de Pfizer-BioNTech. Recientemente surgió de una reunión de expertos la FDA, la indicación de refuerzo a un grupo de receptores de la vacuna de Johnson & Johnson, recomendación que será revisada y normatizada por el CDC en estos días (1).
Luego de la discusión de los esquemas heterólogos de vacunación para las segundas dosis de las vacunas, surge aquí un planteo muy interesante: ¿cuál es el efecto respecto a la seguridad y a la inmunidad generada por un refuerzo de vacuna Covid-19 heterólogo, en comparación a un refuerzo homólogo?
Todos habían recibido un esquema completo de las vacunas Covid-19. Se aplicó un refuerzo a las 12 semanas de completar el esquema primario. 154 recibieron Moderna, 150 Johnson & Johnson y 154 Pfizer-BioNTech. Todos eran adultos. Ninguno tenía antecedentes de infección por SARS-COV-2 ni de haber recibido anticuerpos monoclonales. Se dieron 9 combinaciones de vacunas posibles. Se les sacó sangre al día 0, día 15 y día 29.
La reactogenicidad (es decir, los efectos adversos locales y sistémicos), fueron similares a los informados para los esquemas primarios de vacunación.
Más de la mitad de los participantes tuvieron dolor en el sitio de aplicación, malestar general, mialgias y cefalea. La mayoría de los que tuvieron reacciones adversas, fueron leves o moderadas.
Se registraron 2 eventos adversos graves, no relacionados con las vacunas (1 paciente con insuficiencia renal por rabdomiólisis en relación a una caída, otro con una colecistitis aguda).
Todas las reacciones adversas locales fueron más probables en los días 1 a 3 post-vacunación. Las vacunas de refuerzo aumentaron la cantidad de anticuerpos neutralizantes (de 4.2 a 76 veces) y de unión (de 4.6 a 56 veces), en todas las combinaciones.
Los refuerzos homólogos aumentaron los títulos de anticuerpos neutralizantes de 4.2 a 20 veces. Los refuerzos heterólogos aumentaron los títulos de anticuerpos neutralizantes se 6.2 a 76 veces (es decir, más que si el refuerzo es con la misma vacuna).
Todos los participantes del ensayo, menos 1 (Johnson & Johnson), tenían anticuerpos de unión (aquellos que se unen a un patógeno, como un virus, pero no necesariamente disminuyen la infección y producen la destrucción de las células) antes de la aplicación del refuerzo.
El título basal de anticuerpos de unión se los receptores de un esquema primario de Johnson & Johnson era de 3 a 15 veces menor que los que recibieron vacunas ARNm. Tras aplicar un refuerzo ARNm, en todos los pacientes se vio un aumento de 2 veces o más casi el 100% de los pacientes que lo recibieron.
Al reforzar con Johnson & Johnson, aumentaron en todos los títulos de anticuerpos, pero en los que habían recibido un esquema primario homólogo (es decir, J&J que se reforzaron con J&J), alcanzaron un nivel de anticuerpos 7 a 10 veces más bajo que los que habían recibido un esquema primario ARNm.
Se evaluaron también los títulos de anticuerpos de unión a la variante Delta basales: eran 30-45% menores que los títulos contra la variante original.
Tras el refuerzo, el nivel de anticuerpos de unión contra la variante Delta eran 15 a 36% más bajos, en comparación con la variante original.
Al evaluar las respuestas de anticuerpos neutralizantes basales contra la cepa original, el 100% de los que habían recibido Moderna actividad neutralizante, versus el 97% de los que habían recibido Pfizer-BioNTech y el 84.2% de los que habían recibido Johnson & Johnson como esquema primario.
Los niveles de estos anticuerpos eran 3 a 10 veces menores en los que habían recibido Pfizer-BioNTech y Johnson & Johnson, en comparación con Moderna. Luego del refuerzo, los mayores valores de anticuerpos neutralizantes se alcanzaron en los que recibieron Moderna como booster.
En proporción, el mayor aumento tras el refuerzo fue en los que habían recibido un esquema primario de Johnson & Johnson (estos serían proporcionalmente los más beneficiados con el refuerzo). Los que recibieron Moderna como esquema primario, fueron los que alcanzaron títulos más altos con el refuerzo, independientemente de cuál fuera este. Esto se siguió se Pfizer-BioNTech y de Johnson & Johnson.
Todos, menos 4 participantes (2 de J&J y 2 de Moderna), tuvieron títulos de anticuerpos neutralizantes contra Delta y Beta 4 veces mayores después del refuerzo.
Todas las vacunas generaron inmunidad, independientemente del régimen primario recibido. Todos los títulos de anticuerpos aumentaron con los refuerzos. La reactogenicidad fue similar a los ensayos previos, y no se vieron preocupaciones acerca de la seguridad.
Todos los grupos, a excepción del grupo que recibió como esquema primario y refuerzo Johnson & Johnson, tuvieron títulos de anticuerpos neutralizantes que se correlacionan con una eficacia de la vacuna del 90.7%. Este correlato de inmunidad es con la enfermedad sintomática.
Entre las críticas a este ensayo tenemos que el tamaño de la muestra fue pequeño, y qué solo hay datos de inmunidad hasta día 29 de la aplicación. El intervalo entre el esquema primario y el refuerzo fue de solo 3 meses o menos (en la vida real, se empezaron a aplicar refuerzos a partir de los 5-6 meses dele esquema primario). Solo se evaluó la respuesta inmune humoral, y no la respuesta inmune celular.
Rescatamos de este ensayo que cualquiera de los refuerzos aplicados, estimulará una respuesta inmune humoral de memoria, y que los refuerzos heterólogos (combinados), proporcionan títulos de anticuerpos más altos que los refuerzos homólogos.
