Un nefrólogo español, hace más de 2 décadas abordó el tema de la hipercalcemia de las enfermedades granulomatosas, y lo explica a la perfección en una Editorial. Un buen repaso, ahora que escuchamos en los medios de la relación entre implantes derivados del metacrilato, granulomas, hipercalcemia y falla renal terminal. Lo resumimos en INFOMED (1).
PUNTOS CLAVE
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En las enfermedades granulomatosas, muchas veces se desarrolla hipercalcemia (aumento del calcio plasmático por encima de los niveles normales).
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Las enfermedades granulomatosas son un grupo de patologías caracterizadas por la formación de granulomas. Un granuloma es una lesión más o menos redondeada compuesta principalmente de macrófagos, que se forma cuando el sistema inmune intenta aislar sustancias extrañas, que no ha sido capaz de eliminar. Dichas sustancias incluyen organismos infecciosos, como bacterias y hongos, así como otros materiales tales como la queratina y ciertos materiales protésicos.
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Dentro de las enfermedades granulomatosas, las que más frecuentemente se asocian a hipercalcemia son la sarcoidosis, y la tuberculosis. También puede estar presente en linfomas, la enfermedad de Crohn, y la granulomatosis con poliangeítis (antes granulomatosis de Wegener), entre otras.
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Los mecanismos de la alteración del metabolismo del calcio se han estudiado mejor en la sarcoidosis: en esta, 30-50 % de los pacientes tienen hipercalciuria (elevado calcio en orina), y 10-20 % tienen hipercalcemia.
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La anomalía principal, un incremento de la absorción de calcio a nivel intestinal, inducido por una elevación de los niveles de vitamina D activa (calcitriol), producto de su producción en el tejido granulomatoso. El mismo mecanismo se da en la tuberculosis.
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Esta producción anormal de vitamina D activa, es independiente de los niveles de paratohormona (PTH), y de su normal formación a nivel de los riñones.
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En los granulomas, los macrófagos y otras células mononucleares activadas «producen» vitamina D activa, en forma independiente.
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Si se mantiene en el tiempo, la hipercalcemia puede causar, entre otras complicaciones, insuficiencia renal.
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Este también podría ser el mecanismo causante de la hipercalcemia, y de gran parte de las complicaciones, en los pacientes con ciertos tipos de implantes, como los que contienen sustancias como metacrilato, y sus derivados.
La hipercalcemia es un trastorno metabólico que se encuentra con frecuencia en diversas enfermedades granulomatosas. De este grupo de enfermedades, las más frecuentes la sarcoidosis y la tuberculosis, aunque también se puede presentar en otros procesos:
- Granulomatosis con poliangeítis (antes granulomatosis de Wegener)
- Enfermedad de Crohn
- Linfoma de Hodgkin y otros linfomas malignos
- Granulomatosis hepática
- Enfermedad por arañazo de gato
- Infección pneumocistis jiroveci, en contexto de SIDA
¿Qué es un granuloma?
Un granuloma es una lesión más o menos redondeada, compuesta principalmente de macrófagos y mononucleares, que se forma cuando el sistema inmune intenta aislar sustancias extrañas, que no ha sido incapaz de eliminar.
Dichas sustancias incluyen organismos infecciosos, como bacterias y hongos, así como otros materiales tales como la queratina y suturas.
Un granuloma es, por tanto, un tipo especial de inflamación que puede ocurrir en una amplia variedad de enfermedades.
El adjetivo «granulomatosa» significa caracterizada por granulomas. Este es un grupo de enfermedades, en la que las más características son la sarcoidosis y la histoplasmosis, esta última generada por un hongo. También se deben a procesos de inflamación crónica.
Sarcoidosis: ¿Qué es?
La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica, de causa desconocida. Generalmente presenta con:
- Infiltrados pulmonares
- Adenopatías hiliares bilaterales
- Lesiones en piel u ojos
Menos frecuentemente, hay lesiones en huesos y articulaciones. Su prevalencia es del 5 al 13%. Las manifestaciones en articulaciones pueden ser clínicamente significativas, especialmente en pacientes con síntomas agudos.
En las biopsias, el hallazgo principal son granulomas no caseificante en los órganos afectados (a diferencia de la tuberculosis, que produce granulomas con caseum).
Típicamente, afecta a adultos jóvenes.
Sarcoidosis, tuberculosis y linfomas: las principales
En la sarcoidosis es donde mejor se estudiaron los mecanismos de la alteración del metabolismo del calcio. Aproximadamente 30 a 50% de los pacientes con esta enfermedad tienen hipercalciuria, y 10 a 20% desarrollan hipercalcemia.
La anomalía primaria resulta de un incremento en la absorción intestinal de calcio, inducido por la elevación de los niveles de calcitriol (vitamina D activa), que se produce en el tejido granulomatoso.
Un aumento en la reabsorción ósea producida por el calcitriol, puede ser un factor contribuyente. Se ha comprobado que la anomalía del metabolismo del calcitriol se encuentra también en los sujetos que son normocalcémicos y normocalciúricos. Este mismo mecanismo es el responsable de la hipercalcemia en la tuberculosis.
En los pacientes con enfermedad de Hodgkin y con otros linfomas, el incremento en la síntesis de calcitriol en los ganglios linfáticos, parece ser también el mecanismo responsable de la hipercalcemia. En estos casos, la producción anormal de calcitriol puede ser más frecuente de lo que sugiere la incidencia de hipercalcemia.
Aproximadamente 5 a 15% de los pacientes con estos linfomas tienen hipercalcemia, hasta el 71% desarrollan hipercalciuria y el 18% presentan niveles elevados de calcitriol.
Fisiopatología de la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas
En condiciones normales, la conversión de 25(OH)D3 a calcitriol (vitamina D activa) tiene lugar en el riñón, mediante la acción de la enzima 1α-hidroxilasa, que está bajo el control fisiológico de la PTH, y de la concentración de fosfato sérico (fósforo). La hipercalcemia suprime la liberación de PTH y, por tanto, la producción de calcitriol.
En condiciones patológicas, como la sarcoidosis y otros procesos granulomatosos, la ausencia de supresión de la síntesis de calcitriol es debida a la producción extrarrenal de calcitriol, independiente de PTH, a partir de 25(OH)D3, por las células mononucleares activadas (fundamentalmente los macrófagos), en el pulmón y en los ganglios linfáticos.
Síntesis extrarrenal de calcitriol: evidencia x 2
Por un lado, se han descrito casos aislados de hipercalcemia y niveles elevados de calcitriol, en sujetos anéfricos (es decir, sin riñones), o en diálisis, con sarcoidosis o tuberculosis.
Por otro lado, se ha comprobado la conversión de 25(OH)D3 en calcitriol, «in vitro», en los macrófagos alveolares, y en los ganglios linfáticos, obtenidos de pacientes hipercalcémicos con sarcoidosis y tuberculosis.
Monocitos y macrófagos «autónomos» para la síntesis de calcitriol
En condiciones normales, la síntesis de calcitriol en los monocitos/macrófagos es autorregulada por una retroalimentación negativa que previene el exceso de producción.
En comparación, los monocitos de los pacientes con enfermedades granulomatosas producen más calcitriol, y son resistentes al normal control del mecanismo de retroalimentación que regula la producción de calcitriol.
Estos efectos parecen estar mediados por el interferón gamma.
Vitamina D e inmunidad
Además de su conocido papel como reguladora del metabolismo del calcio, la vitamina D interviene también como una importante hormona inmunomoduladora.
A nivel del sistema inmune, el 1,25(OH)2 D3 (es decir, calcitriol o vitamina D activa):
- Activa los monocitos
- Suprime la proliferación de linfocitos
- Regula la producción de inmunoglobulinas y de citoquinas
- Los estudios «in vitro» han demostrado que los metabolitos de la vitamina D incrementan la capacidad de los monocitos humanos de inhibir el crecimiento intracelular del Mycobacterium tuberculosis, lo que indica la existencia de un mecanismo mediante el cual la vitamina D puede estimular la inmunidad frente a este patógeno
¿Cuánto influyen los factores genéticos y ambientales en los efectos de la vitamina D en la inmunidad contra la tuberculosis?
Los factores genéticos del huésped pueden influir en el pronóstico de la infección. La vitamina D ejerce sus efectos por la vía del receptor de la vitamina D (RVD), que se encuentra presente en los linfocitos T y B activados.
Los resultados de un reciente informe sugieren que la interacción de los factores ambientales, y de los polimorfismos del gen del RVD influye en la susceptibilidad a la tuberculosis.
En síntesis: ¿Qué aprendimos de la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas? ¿Cómo se trata?
En resumen, el desarrollo de hipercalcemia secundaria al incremento en la síntesis extrarrenal de 1,25(OH), 2D3 calcitriol o vitamina D activa, puede depender de la actividad inmunológica de los macrófagos.
La susceptibilidad a infecciones, como la tuberculosis, depende de esta respuesta inmunitaria, pero también del estado de la vitamina D, y de los polimorfismos genéticos del RVD.
El tratamiento de la hipercalcemia en estos casos debe estar dirigido a reducir la absorción intestinal de calcio, y la síntesis de calcitriol. Esto puede conseguirse mediante una reducción de la ingesta de calcio (no más de 400 mg/día), eliminando los suplementos de vitamina D en la dieta, evitando la exposición al sol y administrando dosis bajas de esteroides.
En la sarcoidosis pueden ser suficientes dosis de prednisona de 10 a 30 mg/día, aunque en algunos pacientes con linfomas es necesario utilizar, a veces, dosis mayores.
Otros procesos como la granulomatosis hepática también pueden beneficiarse del tratamiento esteroideo.
El mecanismo de acción de los esteroides es por inhibición de la síntesis de calcitriol por las células mononucleares activadas (inhibición de la 1α-hidroxilasa), aunque también puede contribuir la inhibición de la absorción intestinal de calcio y de la actividad osteoclástica.
Aquellos pacientes con sarcoidosis que no responden a la prednisona, pueden ser tratados eficazmente con un antipalúdico como la cloroquina o la hidroxicloroquina, que actúan disminuyendo la actividad inflamatoria de la enfermedad y, parece ser que también, disminuyen la conversión de 25(OH)D3 a 1,25(OH)2 D3.
Otra alternativa es el empleo de ketoconazol, que puede bajar las concentraciones de calcio disminuyendo la producción de calcitriol en la sarcoidosis, en la tuberculosis y probablemente también en otras enfermedades granulomatosas.
El ketoconazol actúa inhibiendo varias enzimas del citocromo P-450, una de las cuales es un componente de la 1α-hidroxilasa que convierte el 25(OH)D3 en 1,25(OH)2 D3. Por lo tanto, disminuye la producción de calcitriol renal y extrarrenal.
Por último, en los pacientes con tuberculosis, el tratamiento específico de la infección debe corregir el exceso de producción de calcitriol y la hipercalcemia.
