El teplizumab es un anticuerpo monoclonal que mostró retrasar la progresión de la diabetes tipo 1, al actuar directamente sobre la autoinmunidad. Un grupo de investigadores analizó la evidencia disponible en Diabetes Care, la revista de la Asociación Americana de diabetes (1). Lo resumimos en INFOMED.
PUNTOS CLAVE
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La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune. Esta se produce por la destrucción, mediada por las células T, de las células β pancreáticas, productoras de insulina.
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Teplizumab es un anticuerpo monoclonal tipo inmunoglobulina G1 humanizado, que se une con alta afinidad a la molécula CD3.
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Los primeros estudios de su mecanismo demostraron que el agonismo parcial provocaba efectos sobre las células T CD8 +, que son fundamentales para la destrucción autoinmunitaria de las células β pancreáticas.
- Un grupo de investigadores de Estados Unidos estudió los efectos de teplizumab en la preservación de la producción endógena de insulina.
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El resultado primario del análisis fue el cambio, desde el inicio, en el péptido C tras estimulación. Este mejoró significativamente en los años 1 (aumento promedio 0,08 nmol/L) y 2 (aumento promedio 0,12 nmol/L), después 1 o 2 ciclos de teplizumab.
Una enfermedad autoinmune: la diabetes tipo 1
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune. Esta se produce por la destrucción, mediada por las células T, de las células β pancreáticas, productoras de insulina.
La pérdida de células β endógenas lleva una caída en la producción de insulina, y a la necesidad de tener que aplicar está a partir de una fuente exógena, para mantener el control metabólico y la vida.
La enfermedad progresa más rápido en niños y adolescentes. A pesar de los múltiples avances actuales (análogos de insulina, bombas de infusión implantables, monitoreo continuo de glucosa, etcétera), es difícil de mantener los niveles de hemoglobina glicosilada A1C recomendados.
Una nueva droga aprobada por la FDA contra la diabetes tipo 1
En noviembre del 2022, teplizumab-mzwv (TZIELD; del laboratorio Provention Bio, una compañía de Sanofi), se convirtió en el primer fármaco aprobado para cambiar la progresión de la autoinmunidad en la diabetes tipo 1 (es decir, retrasar la aparición de la etapa 3 de la diabetes tipo 1, en adultos y niños ≥ 8 años, con enfermedad en etapa 2).
Es más, teplizumab fue el primer fármaco aprobado para retrasar la progresión de cualquier enfermedad autoinmune, antes de la etapa clínica.
Distintos estudios llevaron a esto. Entre estos, el estudio PROTECT (2), un ensayo de fase 3, qué evaluó el teplizumab en 217 pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente, de 8 o más años de edad. Todos estos estaban en la etapa preclínica de la enfermedad (estadio 2).
¿Qué es el teplizumab?
Teplizumab es un anticuerpo monoclonal tipo inmunoglobulina G1 humanizado, que se une con alta afinidad a la molécula CD3.
Su región determinante de complementariedad se deriva de ortho kung T3 (OKT3), el primer anticuerpo monoclonal autorizado para uso humano para el rechazo agudo de injertos sólidos. Se hicieron en este, cambios que dieron como resultado una reducción de 100 a 1000 veces en la activación de las células T, la proliferación de estas y la liberación de citoquinas, comparado con OKT3, en cultivos de células mononucleares de sangre periférica humana.
Los primeros estudios de su mecanismo demostraron que el agonismo parcial provocaba efectos sobre las células T CD8 +, que son fundamentales para la destrucción autoinmunitaria de las células β pancreáticas.
Teplizumab se investigó inicialmente para el tratamiento del rechazo agudo de trasplantes, y para la artritis psoriásica.
Experimentos en ratones diabéticos proporcionaron evidencia de la reversión, o prevención, de la diabetes autoinmune, y del desarrollo de tolerancia inmune.
El primer ensayo clínico aleatorizado en diabetes tipo 1, en etapa 3 fue un estudio clínico de fase 2 (Estudio 1) que evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de teplizumab administrado como un ciclo único de 12 o 14 días, versus el tratamiento estándar en pacientes con diabetes tipo 1, en etapa 3, recién diagnosticada.
La eficacia se evaluó basándose en la preservación de la función de las células β, mediante la evaluación de las respuestas del péptido C a las pruebas de tolerancia a comidas mixtas.
El éxito de este ensayo condujo a un ensayo aleatorizado de fase 2 (AbATE, Autoimmunity-Blocking Antibody for Tolerance in Recent Diagnosed Type 1 Diabetes). Administraron acá un segundo ciclo de teplizumab después de 1 año, para prolongar la duración de la respuesta.
Posteriormente, 2 ensayos de fase 3 (Protégé y Encore) probaron 3 dosis distintas de teplizumab, administrados en 2 ciclos, con 6 meses de diferencia. Estos ensayos utilizaron un criterio de valoración primario de uso de insulina exógena y HbA1c. En un análisis intermedio, el estudio Protégé no alcanzó su criterio de valoración principal, por lo que se interrumpió.
Otro ensayo de fase 2 (Delay) evaluó el efecto de teplizumab en pacientes reclutados de 4 a 12 meses después del diagnóstico de diabetes tipo 1, que tenían niveles clínicamente significativos de péptido C, tras estimulación. Los 5 estudios clínicos mostraron una preservación prometedora del péptido C.
El estudio de etapa 2, TN-10, evaluó si un solo ciclo de teplizumab retrasaba, o evitaba, el diagnóstico clínico de diabetes tipo 1 en pacientes con diabetes tipo 1, en etapa temprana (etapa 2).
El estudio inscribió a familiares de pacientes con diabetes tipo 1, de entre 8 y 49 años, que tenían 2 o más autoanticuerpos contra islotes y disglucemia (alteraciones de la glucosa).
Los resultados mostraron un retraso estadísticamente significativo en el tiempo transcurrido hasta la aparición de la diabetes tipo 1 clínica (etapa 3), de aproximadamente 2 años, en comparación con los pacientes que recibieron placebo.
Esto indica una estabilización de la disminución de las células β, lo que lleva a la preservación de su función, hasta los 2.7 años.
Los resultados de los estudios clínicos sugieren la preservación de la función de las células β, al medir el péptido C, una medida de la producción endógena de insulina.
Un nuevo análisis: teplizumab para modificar la evolución la diabetes tipo 1
Un grupo de investigadores de Estados Unidos estudió los efectos de teplizumab en la preservación de la producción endógena de insulina.
Hicieron un análisis integrado de los datos del péptido C de 609 pacientes (n = 375 pacientes que recibieron teplizumab, y n = 234 pacientes de control) de 5 ensayos clínicos en diabetes tipo 1, en etapa 3.
Los resultados: ¿qué encontraron en este estudio?
El resultado primario del análisis fue el cambio, desde el inicio, en el péptido C tras estimulación. Este mejoró significativamente en los años 1 (aumento promedio 0,08 nmol/L) y 2 (aumento promedio 0,12 nmol/L), después 1 o 2 ciclos de teplizumab.
También se realizó un análisis del uso de insulina exógena, que mostró reducciones generales de 0,08 y 0,10 unidades/kg/día, en los años 1 y 2, respectivamente.
Se realizó también análisis de seguridad integrado de 5 ensayos clínicos que inscribieron a 1018 pacientes con diabetes tipo 1, en etapa 2 o 3. La droga mostró ser segura.
Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?
Teplizumab preservó la función de las células β, medida por el péptido C, en múltiples ensayos clínicos. Este análisis mostró que los eventos adversos más comunes incluyeron:
- Linfopenia
- Erupción cutánea
- Dolor de cabeza
La mayoría de estos ocurrieron durante y después de las primeras semanas de la administración de teplizumab, y generalmente se resolvieron sin intervención (eventos adversos autolimitados), después de 1 o 2 ciclos de tratamiento con teplizumab.
