De la mano de la aparición de las superbacterias (bacterias resistentes a varias familias de antibióticos), en los últimos años creció exponencialmente el conocimiento, y se empezaron a usar los bacteriófagos o simplemente fagos, que son virus que infectan bacterias. A partir de una nota de JAMA (1), la revista de la Asociación Médica Americana, revisamos todo lo que hay que saber de esta terapia emergente.
PUNTOS CLAVE
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La resistencia a los antimicrobianos es un problema para la salud pública global.
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Los microorganismos resistentes a la mayoría de los antimicrobianos se conocen como «multirresistentes«. Las bacterias se definen como multirresistentes cuando son resistentes a ≥ 2 grupos o familias de antibióticos.
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Los bacteriófagos, o fagos, son virus que infectan a las bacterias. Al igual que los virus que infectan a las células eucariotas, los fagos tienen una cubierta proteica o cápside, y material genético en su interior.
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Ante la aparición de bacterias multirresistentes, con el consiguiente agotamiento de los recursos terapéuticos para tratarlas, se comenzaron a estudiar los fagos para luchar contra estas.
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El concepto sería usar los fagos en combinación con los antibióticos. Distintos entes sanitarios, entre ellos la FDA y el NIH de los Estados Unidos, están apoyando y llevando adelante investigaciones, de la mano de compañías privadas.
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El uso de bacteriófagos, hoy por hoy, no entra en ningún estándar de cuidado, aunque su futuro, podría ser promisorio. Faltan ensayos clínicos controlados en los que se pruebe su seguridad y eficacia.
Resistencia antimicrobiana: una amenaza para la salud pública global (2)
La resistencia de los distintos patógenos a los antimicrobianos representa un desafío formidable para la salud pública global, en particular, la de las bacterias.
La resistencia antimicrobiana se produce cuando los microorganismos (bacterias, virus, hongos, parásitos), sufren cambios al verse expuestos a los antimicrobianos (antibióticos, antifúngicos, antivirales, antiparasitarios). Es decir, los microorganismos se «adaptan» para sobrevivir.
Los microorganismos resistentes a la mayoría de los antimicrobianos se conocen como «multirresistentes«. Como resultado de esto, los medicamentos se vuelven ineficaces, y las infecciones persisten en el organismo.
El éxito de tratamientos médicos, como una cirugía mayor, o una quimioterapia, se puede ver comprometido si no hay antibióticos eficaces.
La resistencia antimicrobiana lleva a la prolongación de las enfermedades, a la necesidad de más tratamientos (generalmente con fármacos más caros), con un aumento de los costos, de la morbilidad y de la mortalidad.
Cada año, 480.000 personas presentan tuberculosis multirresistente, hay cada vez más casos de HIV resistente a los antivirales, y paludismo o malaria en los que los tratamientos dejan de ser efectivos.
Distintos factores contribuyen a su aparición:
- Presión selectiva, al prescribir en forma formal o informal medicamentos para uso terapéutico en humanos y animales.
- Uso generalizado de antimicrobianos en pacientes inmunocomprometidos y en la unidad de cuidados intensivos.
- Uso de una dosis, y/o de una duración inadecuada, de las terapias antimicrobianas.
- Desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de los diferentes gérmenes, sin tener en cuenta la flora local de cada institución o comunidad.
La multirresistencia aparece como consecuencia de mecanismos bioquímicos codificados a nivel de los cromosomas, o por distintos elementos transmisibles, como son los plásmidos y transposones (elementos genéticos «móviles», que transportan genes de resistencia, y permiten que se adquieran por los microorganismos en cuestión, facilitando su expansión epidémica).
Un plásmido es un fragmento de ADN bacteriano (3). Algunos tienen la capacidad de replicarse, usando la maquinaria sintética de la célula huésped. Un transposón (4) es una secuencia de ADN que puede ser translocado entre cromosomas, de un cromosoma a un plásmido, o entre plásmidos.
Desde el punto de vista molecular, las bacterias se hacen resistentes al efecto de los antibióticos por distintos mecanismos:
- Pérdida de porinas: (canales de membrana usados por los antibióticos para entrar a las bacterias). Un ejemplo de esto es la resistencia a los carbapenems.
- Betalactamasas: Proteínas que «rompen» el anillo de los antibióticos betalactámicos. Este es el principal mecanismo de las bacterias gran negativas (por ejemplo, a cefalosporinas, excepto cefoxitina).
- Eflujo activo: Proteínas de transmembrana sacan al antibiótico de adentro de la célula, con gasto de energía. Ejemplos de esto son la resistencia a tetraciclinas, fluoroquinolonas, y betalactámicos.
- Mutaciones en el objetivo específico del antibiótico: Al alterar las enzimas «blanco» de los antibióticos, estos pierden efecto. Es el caso de la afectación de la girasa y la topoisomerasa encargadas de plegar adecuadamente el ADN, la consecuente pérdida de efecto de las quinolonas.
- Mutaciones en los ribosomas: Estos son bancos de las tetraciclinas, y al mutar, estas pierden efecto.
- Mutaciones en los lipopolisacáricos bacterianos: Estos son estructuras complejas que forman parte de la membrana externa de las bacterias. Algunos antibióticos, como la polimoxina, alteran su síntesis. Mutaciones en este lipopolisacárico bloquean su efecto.
Bacterias multirresistentes: ¿Cómo se definen?
Respecto a las bacterias, hablamos de «multirresistencia» cuando una bacteria es resistente a ≥ 2 grupos o familias de antibióticos de uso habitual, y esta resistencia tiene que tener relevancia clínica y epidemiológica (posibilidad de generar brotes epidémicos, transmisión de un mecanismo de resistencia, etcétera).
Los ejemplos más importantes son:
- Stafilococcus aureus resistente a meticilino-resistente.
- Enterococcus resistente a glucopéptidos (por ejemplo, a vancomicina).
- Enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE). Se destacan acá Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli.
- Acinetobacter baumannii multiresistente.
- Pseudomona aeuriginosa resistente a carbapenems
Todas estas bacterias en su mayoría son de origen hospitalario, aunque se describen cada vez con más frecuencia infecciones en la comunidad.
El CDC de los Estados Unidos (5) reportó, que durante la pandemia del Covid-19, la incidencia de infecciones por gérmenes multirresistentes aumentó un 15% en promedio, incluyendo un 78% de incremento de las infecciones por Acinetobacter resistente a carbapenems, gracias al uso indiscriminado de antibióticos, un mayor volumen de pacientes críticos que se sobreinfectaron, estadías hospitalarias más prolongadas, etcétera.
3 de cada 4 pacientes con Covid-19 recibieron antibióticos en los primeros meses de la pandemia, aunque solo un 10% de estos tenía una infección bacteriana.
¿Qué es un bacteriófago o fago (1,6)?
Los bacteriófagos son virus que infectan exclusivamente a las bacterias. Al igual que los virus que infectan células eucariotas, los fagos están constituidos por una cubierta proteica o cápside, en cuyo interior está contenido su material genético, que puede ser ADN.
Ante la aparición de bacterias multirresistentes, con el consiguiente agotamiento de los recursos terapéuticos para tratarlas, se comenzaron a estudiar los bacteriófagos para luchar contra estas bacterias.
En 2016, un paciente fue rescatado de una infección por un Acinetobacter baumannii multirresistente, gracias al uso de bacteriófagos (6). Se sumaron más pacientes, y distintas empresas de biotecnología destinaron recursos para su investigación e implementación. Se crearon «bancos» de fagos.
Breve historia de los bacteriófagos
Estos virus fueron descubiertos una década antes que la penicilina (En 1928, en el St. Mary’s Hospital de Londres, Alexander Fleming descubrió la penicilina).
En 1915, un microbiológico franco-canadiense, describió un «microbio» invisible que ataca al bacilo de la disentería, y lo denominó bacteriófago. Pensó en el potencial terapéutico y comercial de estos.
Se usaron, en forma rudimentaria, como tratamiento en la década del 30. Distintos laboratorios comenzaron a interesarse. En 1934 un reporte de JAMA consideró este tratamiento como «sobrevalorados», y sin resultados dramáticos.
Hacia la década del 40 los antibióticos tomaron el centro de la escena, y los fagos fueron hechos a un lado.
El caso de una paciente de 8 años con fibrosis quística y un absceso por Micobacterium, que fue tratada con bacteriófagos, los puso de vuelta en el centro de la escena. Sus posibilidades de vida eran de menos del 1%. En el año 2018, un cocktail de 3 fagos, 2 de ellos diseñados por ingeniería genética (BP, ZoeJ y Muddy), salvaron su vida. Este fue un caso centinela, que puso a los fagos en el lugar de una alternativa ante la crisis de la multirresistencia a los antibióticos. Su caso fue el primero en el que se demostró la eficacia de los fagos contra micobacterias. 2 años antes, se hizo lo mismo contra infecciones por Acinetobacter y Pseudomona en casos separados en Estados Unidos.
El concepto es el de usar los fagos en combinación con los antibióticos.
Entre 2016 y 2022, el número de publicaciones científicas de fagos se triplicó. Hoy hay 39 ensayos clínicos registrados en clinicalTrials.gov. Asimismo, se desarrollaron distintos centros especializados en fagos.
Preguntas sin responder
La terapia con fagos parece promisoria, sin embargo, la mayoría de la evidencia surge de modelos animales y de reportes de casos, por lo cual muchas preguntas acerca del uso de los virus permanecen sin respuesta, como, por ejemplo, si son mejores las infusiones, o si tienen que ser aerosolizados, depositados en la piel, o inyectados en las articulaciones.
Otra duda es cuál es su mejor dosis y frecuencia de administración. Para responder esto, el NIH (Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos) está llevando adelante ensayos clínicos a gran escala (en fibrosis quística, infecciones urinarias, etcétera).
La FDA de los Estados Unidos está prestando especial atención, y está comenzando a revisar las terapias con fagos, que deben seguir rigurosos estándares de seguridad.
Los productores de cócteles de fagos tienen que probar que los virus no tienen riesgos para las personas.
Desafíos prácticos
Hoy hay 4 programas de terapias con fagos en los Estados Unidos, y otros en Australia, Bélgica, Francia, Suecia y en breve, en el Reino Unido. aún hoy no es redituable para las compañías.
(1). https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2801953
(2). https://www.paho.org/es/temas/resistencia-antimicrobianos
(4). https://www.britannica.com/science/transposon
(5). https://www.cdc.gov/infectioncontrol/guidelines/mdro/background.html
(6). https://revistabiomedica.org/index.php/biomedica/article/view/2860/2789
