Uno de los Oscar’s de la ciencia fue para las drogas contra la obesidad: Science las proclamó el Avance Científico del año 2023. Resumimos en INFOMED una publicación al respecto (1).
PUNTOS CLAVE
- Los agonistas GLP-1, fueron nombrados por la revista Science como el Avance Científico del año.
- Semaglutide es un péptido diseñado y comercializado en el mundo por Novo Nordisk bajo las marcas Ozempic®, Rybelsus® y Wegovy®, para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 2 o la obesidad.
- Las diferencias entre estos productos de marca están en la dosis, la administración y la indicación.
- Según su indicación, las personas sin diabetes tipo 2 pueden ser candidatas a Wegovy®, si su índice de masa corporal es igual o superior a 30, o si es igual o superior a 27, y además tienen una afección relacionada con el peso.
- Las personas con diabetes tipo 2 no controlada son candidatas ideales para cualquiera de los productos de semaglutide inyectable.
- Los eventos adversos más comunes son problemas gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento.
- Los informes de los medios han relacionado la droga con el envejecimiento facial: esto NO tiene que ver con el medicamento, sino con sus potentes efectos de pérdida de peso, lo que puede causar lo que ahora se conoce coloquialmente como «cara de Ozempic®».
- Un ensayo clínico publicado en JAMA, y un estudio de seguimiento de un ensayo relacionado, encontraron que la semaglutide solo es efectiva para perder peso mientras se usa.
- Los beneficios de estas moléculas son más allá de la pérdida de peso: la FDA ahora está evaluando la tirzepatida para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos funciona para todos. Y no son una panacea para la crisis de la obesidad.
El problema (y la epidemia)
La lucha contra la obesidad se desarrolla en forma privada, y representa además una crisis de salud pública.
En Estados Unidos, alrededor del 70% de los adultos se ven afectados por el exceso de peso, y en Europa esa cifra es de más del 50%. El estigma del exceso de adiposidad puede ser aplastante, y sus riesgos, potencialmente mortales.
La obesidad se define como un índice de masa corporal de al menos 30, y sabemos que esta enfermedad potencia la diabetes tipo 2, las enfermedades cardíacas, la osteoartritis (artrosis), la enfermedad del hígado graso y ciertos tipos de cáncer.
Los tratamientos (viejos)
Los tratamientos farmacológicos para la obesidad tienen un pasado lamentable, y han estado entrelazados con la presión social para perder peso, y la creencia generalizada de que el exceso de peso refleja una fuerza de voluntad débil.
Desde las “píldoras dietéticas arco íris”, repletas de anfetaminas y diuréticos que se comercializaron entre las mujeres a partir de los años 1940, hasta el auge y la caída del “Fen-Phen” en los años 1990, que desencadenó enfermedades cardíacas y pulmonares catastróficas, la historia está plagada de fracasos a la hora de encontrar medicamentos seguros y exitosos para bajar de peso.
Fen-Phen: ¿qué es?
La combinación de medicamentos fenfluramina/fentermina, o «Fen-Phen», como se la conoció, fue un tratamiento contra la obesidad, usado a principios de la década de 1990 que utilizaba 2 anorexígenos.
La fenfluramina fue comercializada por American Home Products (más tarde conocida como Wyeth) como Pondimin, pero se demostró que causaba hipertensión pulmonar y problemas de válvulas cardíacas potencialmente mortales, lo que finalmente llevó a su retirada del mercado en 1997, y a daños legales de más de 13 mil millones de dólares.
La fenfluramina actúa como agente liberador de serotonina, y la fentermina actúa principalmente como agente liberador de norepinefrina.
La fentermina también induce la liberación de serotonina y dopamina, aunque en mucho menor medida que la liberación de norepinefrina.
No se ha demostrado que la fentermina tenga efectos nocivos.
Los nuevos tratamientos
Ahora, una nueva clase de terapias está rompiendo moldes y hay una oleada de esperanza de que se puedan reducir las tasas de obesidad y enfermedades crónicas interrelacionadas.
Estos medicamentos imitan una hormona intestinal llamada péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y están cambiando la medicina, la cultura popular e incluso los mercados bursátiles mundiales de maneras tanto electrizantes, como desconcertantes.
Desarrollados originalmente para la diabetes, estos agonistas del receptor GLP-1 inducen una pérdida de peso significativa, con efectos secundarios en su mayoría manejables.
Este año, los ensayos clínicos encontraron que también reducen los síntomas de insuficiencia cardíaca, el riesgo de ataques cardíacos, y los accidentes cerebrovasculares.
Esta es la evidencia más convincente, hasta el momento, de que estos medicamentos tienen importantes beneficios, más allá de la pérdida de peso en sí.
Por estas razones, Science ha nombrado a los fármacos GLP-1 como el Avance del Año.
El avance médico del año para Science: los agonistas GLP-1
Al honrar estas terapias, también reconocen las incertidumbres, e incluso las ansiedades, que trae consigo este cambio radical. También reconocen que la obesidad conlleva complejidades médicas y sociales.
La historia del GLP-1 llevó décadas en desarrollarse y, al principio, la lucha contra la adiposidad no tenía nada que ver con ello. A principios de la década de 1980, los investigadores descubrieron el GLP-1 mientras investigaban la diabetes y la regulación del azúcar en sangre.
Siguieron años de trabajo minucioso y a veces desalentador, pero gradualmente los descubrimientos se fueron acumulando, revelando una hormona con una influencia en el cuerpo y el cerebro que iba creciendo.
Los científicos descubrieron que el GLP-1 reducía el azúcar en sangre en las personas, y las compañías farmacéuticas comenzaron a explorarlo como tratamiento para la diabetes.
En la década de 1990, se descubrió que inyectar GLP-1 en el cerebro de ratas hacía que comieran menos. Un estudio de 20 hombres jóvenes sanos encontró que después de un desayuno abundante, aquellos que recibieron infusiones intravenosas de GLP-1 ingirieron menos de un almuerzo buffet, que aquellos que tomaron un placebo.
El primer fármaco GLP-1 fue exenatida (Byetta), aprobado en 2005 para la diabetes tipo 2. En lugar de la hormona humana, su columna vertebral era, improbablemente, un péptido similar en el veneno de un lagarto gigante, el monstruo de Gila.
Casi 5 años después, Novo Nordisk lanzó liraglutida (Victoza), basada en el GLP-1 humano. También era un medicamento para la diabetes, pero a finales de 2014, la FDA de los Estados Unidos lo autorizó para la obesidad.
Los medicamentos no cobraron fuerza real hasta hace 2 años, cuando la siguiente versión de Novo Nordisk, la semaglutida, recibió luz verde para el control de peso en los Estados Unidos (Se comercializa como Ozempic para la diabetes, y Wegovy para la obesidad).
A diferencia de sus predecesores, la semaglutida requirió una inyección semanal, en lugar de diaria. Además, en un ensayo clínico fundamental, las personas que lo tomaron perdieron una cifra sin precedentes del 15% de su peso corporal, en aproximadamente 16 meses. Muchos de los que toman la droga también describen una disminución del “ruido de la comida”, el deseo implacable y angustioso de seguir comiendo.
Desde entonces, el frenesí no ha hecho más que intensificarse. Según los registros médicos electrónicos, al 1,7% de las personas en los Estados Unidos se les ha recetado Wegovy u Ozempic este año (2023). (Los medicamentos GLP-1 también están aprobados en Europa para bajar de peso, pero la disponibilidad varía).
El valor de mercado de Novo Nordisk ahora excede el producto bruto interno (PBI) de Dinamarca, su país de origen. Incluso semaglutida fue tendencia y nombrado en la última entrega de los premios Oscar.
Beneficios más allá del control del peso corporal
Entre las bromas y las crecientes ventas, acecha una pregunta vital. ¿Podrían realmente los fármacos GLP-1 salvaguardar la salud de las personas con obesidad? Este año trajo una respuesta: sí.
En agosto, un ensayo de 529 personas con obesidad e insuficiencia cardíaca encontró que después de 1 año, las personas que tomaban semaglutida tenían casi el doble de mejora cardíaca, medida mediante un cuestionario estándar sobre insuficiencia cardíaca, y podían caminar 20 metros más en 6 minutos, en comparación con aquellos en el grupo placebo.
Ese mismo mes, Novo Nordisk anunció que, en un ensayo mucho más amplio, de 17.000 personas con exceso de peso y enfermedades cardiovasculares, las personas que tomaban semaglutida tenían un riesgo 20% menor de sufrir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, fatales o no fatales, que aquellos que tomaban placebo: el estudio fue publicado en noviembre en The New England Journal of Medicine.
Estos ensayos fueron los primeros en demostrar, en un modo sustancial, que los fármacos GLP-1 producían beneficios significativos para la salud, más allá de la pérdida de peso en sí.
Mientras tanto, un ensayo que examinó si la semaglutida retrasa la progresión de la enfermedad renal en pacientes con diabetes, mostró resultados tan positivos, que se tuvo que interrumpir tempranamente.
Alcances que no paran de crecer
El alcance de los fármacos GLP-1 se está ampliando de maneras que sus inventores no podrían haber imaginado.
Se están realizando ensayos para la adicción a las drogas, después de que personas con obesidad y diabetes describieran menos «apetito» por el vino y los cigarrillos durante el tratamiento.
Los investigadores teorizan que las drogas se unen a receptores en el cerebro que median el deseo de otros placeres, además de la comida.
En ensayos clínicos también se están probando medicamentos GLP-1 para tratar otras enfermedades, como el Alzheimer y el Parkinson, basándose en parte en la evidencia de que disminuyen la inflamación cerebral.
Pero los avances médicos, rara vez son sencillos, y el entusiasmo que rodea a los agonistas del GLP-1 está teñido de incertidumbre e incluso de algunos presentimientos.
También, algunos interrogantes
Como prácticamente todos los medicamentos, estos éxitos de taquilla tienen efectos secundarios e incógnitas.
Las complicaciones, que incluyen náuseas y otros problemas gastrointestinales, llevan a algunos a abandonar el tratamiento.
En septiembre, los entes reguladores estadounidenses actualizaron la etiqueta del Ozempic para indicar un riesgo potencial de obstrucción intestinal, y en octubre, un equipo canadiense informó sobre una mayor probabilidad de tener esa complicación, así como de pancreatitis.
A los profesionales de la salud también les preocupa que las personas, que no tienen sobrepeso ni obesidad, recurran al tratamiento para adelgazar.
Un estudio de 2022 informó que la semaglutida impulsó una pérdida de peso corporal del 16% en adolescentes con obesidad, fue recibido con esperanza, pero también con angustia, ya que subrayó una pregunta desconcertante: ¿Son los agonistas del GLP-1 medicamentos que las personas tienen que tomar “para siempre” para preservar o perder el peso? En este momento parece que pueden serlo, aunque el jurado todavía está deliberando.
Los investigadores informaron que un año después de que las personas suspendieran la terapia, 2/3 recuperaron el peso corporal perdido.
Para los investigadores que consideran cada vez más la obesidad como una enfermedad crónica, la necesidad de un tratamiento continuo no es sorprendente. Pero el costo de los medicamentos puede ser prohibitivo, con un precio de más de mil dólares al mes, y la perspectiva de su uso durante toda la vida preocupa a muchos.
En este contexto, el siguiente capítulo ya se está desarrollando: terapias que imitan múltiples hormonas y parecen adelgazar aún más. Uno de ellos, la tirzepatida de Eli Lilly & Co., fue aprobado en Estados Unidos en noviembre para bajar de peso después de recibir luz verde el año pasado para la diabetes. Un gran ensayo clínico informó que quienes lo tomaron perdieron hasta el 21% de su peso corporal.
A medida que continúa la historia del GLP-1, una cosa está clara: estas nuevas terapias están remodelando no solo cómo se trata la obesidad, sino también cómo se entiende: como una enfermedad crónica con raíces biológicas, no como una simple falta de fuerza de voluntad. Y eso puede tener tanto impacto como cualquier fármaco.
