Advertencia de seguridad de la FDA sobre los efectos cardíacos de la lamotrigina: un aviso del grupo de trabajo ad hoc ILAE/AES
Autores:Jacqueline A. francés, Emilio Peruca,Josemir W. Sander,Lennart Bergfeldt,michel baulac,David S. Auerbach,marca keezer,Roland D Thijs,Orrin Devinski,David G. Vossler,Timoteo E. Welty.
Revista: Epilepsia Open
Fecha de Publicación: 25/02/2021
Introducción
El grupo de trabajo de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE)/Sociedad Estadounidense de Epilepsia (AES) sobre los efectos cardíacos de la lamotrigina se convocó en respuesta a una adición reciente a la etiqueta de lamotrigina por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). (1)
Lamotrigina es el nombre común de un medicamento que se vende con su nombre genérico y varias marcas, incluido Lamictal™.
El presente aviso se basa en una evaluación de la evidencia actualmente disponible. No pretende reemplazar los requisitos reglamentarios, ni pretende ser una revisión exhaustiva. Su propósito es asesorar a los profesionales de la salud de todo el mundo sobre cómo minimizar los riesgos de seguridad cardiaca asociados con el uso de lamotrigina.
¿Qué se agregó a la etiqueta de EE. UU.?
Se añadieron los dos párrafos siguientes:
- – Advertencias y precauciones (5.4). Anomalías en la conducción y el ritmo cardíaco: las pruebas in vitro mostraron que Lamictal exhibe actividad anti arrítmica de clase IB en concentraciones terapéuticamente relevantes [consulte Farmacología clínica (12.2)]. En base a esta actividad, Lamictal podría enlentecer la conducción ventricular (ensanchar QRS) e inducir pro-arritmia, incluida la muerte súbita, en pacientes con cardiopatía estructural o isquemia miocárdica. Por lo tanto, evite el uso de Lamictal en pacientes que tengan trastornos de la conducción cardíaca (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado), arritmias ventriculares o enfermedad o anomalía cardíaca (p. ej., isquemia miocárdica, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca estructural, síndrome de Brugada, u otras canalopatías de sodio). El uso concomitante de otros bloqueantes de los canales de sodio puede aumentar el riesgo de arritmias.
- Farmacología Clínica (12.2). Efecto de Lamictal: Los estudios in vitro muestran que lamotrigina exhibe actividad anti arrítmica de clase IB en concentraciones terapéuticamente relevantes. Inhibe los canales de sodio cardíacos humanos con una cinética de inicio y final rápidos y una fuerte dependencia del voltaje, en consonancia con otros agentes anti arrítmicos de clase IB. Lamictal no ralentizó la conducción ventricular (ensanchó QRS) en individuos sanos en un estudio exhaustivo de QT; sin embargo, podría enlentecer la conducción ventricular y aumentar el riesgo de arritmia en pacientes con cardiopatía estructural o isquemia miocárdica. Las frecuencias cardíacas elevadas también podrían aumentar el riesgo de ralentización de la conducción ventricular con Lamictal.
¿Han añadido alguna advertencia las agencias reguladoras distintas a la FDA?
Hasta la fecha, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) no ha agregado ninguna advertencia y no sabemos de nuevas advertencias de otros países en este momento.
¿Estas advertencias y precauciones son sólo aplicables a lamotrigina o son también aplicables a otros bloqueadores de los canales de sodio?
Las preocupaciones cardíacas se derivan de las propiedades bloqueadoras de los canales de sodio de la lamotrigina. No se informaron diferencias en la aparición de anomalías en el EKG en dos estudios pequeños que compararon lamotrigina con carbamazepina, (2,3) que incluyeron específicamente a personas de edad avanzada con epilepsia. (2)
Sin embargo, no tenemos conocimiento de ningún estudio clínico exhaustivo comparativo de los efectos de lamotrigina y otros bloqueadores de los canales de sodio en la electrofisiología cardíaca.
Se puede esperar una interacción farmacodinámica sinérgica con otras sustancias con propiedades de bloqueo de los canales de sodio y aumentar potencialmente el riesgo de efectos cardíacos adversos (consulte también el punto n.º 10).
¿Hay datos de que las arritmias o las muertes súbitas debida a problemas cardíacos son más comunes en las personas que toman lamotrigina en comparación con otros medicamentos anti convulsiones (ASM)?
Hasta donde sabemos, no se ha demostrado un mayor riesgo de arritmias o muertes súbitas debido a problemas cardíacos o la necesidad de terapia con marcapasos en personas que toman lamotrigina en comparación con otros ASM. Sin embargo, la muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) es relativamente común en personas con epilepsia.
En adultos con epilepsia, la tasa general de SUDEP es de aproximadamente 1:1000/año, pero el riesgo es mayor en personas con ataques convulsivos frecuentes. Por lo tanto, un aumento en la muerte súbita cardíaca causada por lamotrigina teóricamente podría pasarse por alto si ocurriera con una frecuencia muy baja en relación con el riesgo de SUDEP.
La advertencia establece que lamotrigina podría representar un riesgo para las personas con una enfermedad cardíaca subyacente y para las personas no saludables. ¿Debo realizar EKG a mis pacientes sanos para buscar una enfermedad cardíaca subyacente?
El riesgo de cardiopatía asintomática no diagnosticada en menores de 60 años es mínimo en ausencia de factores de riesgo cardiovascular importantes como diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia familiar y tabaquismo.
En personas mayores de 60 años, aumenta la probabilidad de anomalías de la conducción cardíaca no diagnosticadas, y se puede considerar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con lamotrigina.
También se debe considerar un electrocardiograma en personas menores de 60 años con enfermedad cardíaca conocida o factores de riesgo significativos como los anteriores.
Recomendaciones del grupo de trabajo ad hoc de la ILAE y la Sociedad Americana de Epilepsia (AES)
Este cambio en la ficha técnica ha causado cierta sorpresa, comenta Perucca, en parte porque otras entidades reguladoras no han realizado ninguna modificación en las indicaciones de los fármacos.
«Sabemos que la Agencia Europea de Medicamentos (el equivalente europeo de la FDA) está al tanto del problema, pero hasta ahora no han tomado ninguna medida para recomendar un cambio en la ficha técnica».
El grupo de trabajo de ILAE / AES no ve una base sólida para recomendar evitar el uso de lamotrigina en todos aquellos pacientes con una afección cardíaca, comenta Perucca. “No hay una evidencia científica sólida para cambiar la práctica clínica, aparte de ser más cautelosos con las personas que tienen trastornos cardíacos.
Los médicos pueden considerar la posibilidad de realizar un electrocardiograma antes de prescribir lamotrigina en aquellos pacientes que se sabe que tienen, o que tienen un riesgo especial, de patología cardíaca».
Los grupos de mayor riesgo son las personas con bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, síndrome de Brugada, miocardiopatía ventricular arritmogénica (MVA), bloqueo de rama izquierda (BRI) y bloqueo de rama derecha (BRD) con bloqueo fascicular anterior o posterior izquierdo.
Para estos pacientes con mayor riesgo, Perucca comenta que sería prudente utilizar un medicamento anticrisis alternativo sin potenciales efectos cardíacos, en el caso de que haya alguno disponible.
Si no existe un medicamento anticrisis alternativo adecuado, se recomienda una valoración cardiológica exhaustiva para determinar si lamotrigina se puede administrar de un modo seguro. También se han de tener en cuenta las posibles interacciones con otros bloqueantes de los canales de sodio.
Historia de la lamotrigina
La lamotrigina está aprobada por la FDA para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar. Muchos neurólogos lo consideran un tratamiento de elección para la epilepsia de comienzo en pacientes en edad geriátrica, dijo Perucca, porque es bien tolerado y tiene un menor riesgo de interacciones con los niveles sanguíneos de otras medicaciones, teniendo en cuanta la polifarmacia de la mayoría de los pacientes mayores.
«La lamotrigina a menudo se administra a personas mayores, que a menudo tienen afecciones cardíacas concomitantes», comenta Perucca . “Queremos tranquilizar a las personas que toman lamotrigina de que no hay razón para suspenderla. Si le preocupa [la advertencia de la FDA], hable con su médico. En particular, debe buscar consejo médico si ha experimentado alguna sintomatología cardiaca como mareos o sincopes”
Referencias de estudios clínicos que no encontraron riesgos cardiacos elevados para lamotrigina:
Saetre E, Abdelnoor M, Amlie JP, Tossebro M, Perucca E, Taubøll E, Anfinsen OG, Isojärvi J, Gjerstad L. Cardiac function and antiepileptic drug treatment in the elderly: a comparison between lamotrigine and sustained-release carbamazepine. Epilepsia. 2009 Aug;50(8):1841- 9.
Dixon R, Job S, Oliver R, Tompson D, Wright JG, Maltby K, Lorch U, Taubel J. Lamotrigine does not prolong QTc in a thorough QT/QTc study in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2008 Sep;66(3):396-404.
Dixon R, Alexander S, Brickel N. Effect of lamotrigine on the PR interval in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2011 Jun;71(6):961-2.
Sveinsson O, Andersson T, Mattsson P, Carlsson S, Tomson T. Pharmacologic treatment and SUDEP risk: A nationwide, population-based, case-control study. Neurology. 2020 Nov 3;95(18):e2509-e2518
