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Revisamos en InfoMed una reciente publicación de The NEJM con resultados de la fase 2b de un ensayo internacional sobre una vacuna del virus sincicial respiratorio, en embarazadas.

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Se asocia con aproximadamente 118.200 muertes de niños en el mundo anualmente, con casi la mitad de estas muertes en lactantes de 6 meses o menos, la mayoría en países en desarrollo. En Estados Unidos es una causa frecuente de hospitalización, con más de 2000 casos de neumonía por VSR cada 100 mil infantes al año.

• No hay actualmente una terapia específica, ni vacuna disponible para prevenir la infección por VSR.
• Se aprobó un anticuerpo (AC) monoclonal, palivizumab, para prevenir la infección grave en niños con factores de riesgo.
• En ensayos clínicos se vio que otros AC monoclonales contra la proteína de fusión (F) del VSR, nirsevimab y motavizumab, son eficaces (45-55%).

El uso preventivo de estos AC monoclonales tiene sus limitaciones, tales como los costos, el requerimiento de varias dosis, y el uso solo en pacientes de alto riesgo. Los ensayos de estos AC probaron que los niveles de AC en plasma previenen la infección por el VSR.

Se podría prevenir la infección en los niños pequeños, mediante la vacunación durante el embarazo de las madres. El efecto de la inmunización materna contra distintas enfermedades ya se ha probado (influenza, tétanos, tos convulsa).

La estructura pre-fusión de la proteína F del VSR es un blanco primario de los AC neutralizantes. Ésta es un buen objetivo para el desarrollo de vacunas contra el VSR.

Un grupo de científicos de Estados Unidos, con financiación de Pfizer, publicó el 28 abril del 2022 en The NEJM Inmunización basada en la proteína F en pre-fusión del VSR en el embarazo (2), con los resultados de la fase 2b de su ensayo de vacuna contra el VSR en más de 400 embarazadas.

Reportan acá los resultados de un análisis interino planeado, con datos sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna RSVpreF, así como sobre la transferencia a través de la placenta de AC neutralizantes contra el VSR.

También reportan acá resultados de un análisis sobre los efectos de la inmunización materna en la prevención de las infecciones respiratorias bajas por VSR en los niños, durante la temporada de VSR 2019-2020 en el hemisferio norte, lo que nos da una aproximación sobre la eficacia de la vacuna.

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El estudio

El objetivo fue evaluar la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de una vacuna bivalente contra el VSR, basada en la proteína F en estado de pre-fusión, en las mujeres embarazadas y en sus hijos.

Hicieron un ensayo clínico de fase 2b multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en mujeres cursando el segundo y tercer trimestre de embarazo. El estudio fue llevado adelante en Argentina, Chile, Estados Unidos y Sudáfrica.

Los resultados del análisis interino sobre efectividad son principalmente de voluntarios del hemisferio norte ya que, en el hemisferio sur, por efecto de la pandemia, bajo mucho la actividad del VSR. La población estuvo compuesta por mujeres embarazadas, en semana 24 a 36, de 18 a 49 años, y sus hijos.

Se los aleatorizó en 5 grupos, 1:1:1:1:1 a recibir una única dosis intramuscular de 120 versus 240 microgramos de la vacuna RSVpreF (con antígenos A y B), formulada con y sin hidróxido de aluminio, versus placebo. Es decir, probaron 2 dosis con y sin hidróxido de aluminio: 4 combinaciones, versus placebo.

Fueron seguidas durante un año, al igual que sus hijos, desde el nacimiento. Les tomaron muestras de sangre a las madres, y del cordón umbilical en el parto, y a los niños a 1-4 y 2-6 meses desde el nacimiento.

Los objetivos del ensayo fueron evaluar los efectos adversos en las embarazadas y en los niños, y la inmunogenicidad, a través de la medición de los títulos de AC neutralizantes contra los antígenos A y B, y ambos combinados, tanto en suero materno, como en sangre de cordón, y de los niños.

Se evaluaron también las tasas de transferencia transplacentaria de los AC. También se midió la incidencia de enfermedad respiratoria baja asociada al VSR en los niños (es decir, la protección otorgada por los AC maternos, que le llegan al niño a través de la placenta). Esto permitió hacer un análisis “post hoc” de la eficacia de la vacuna.

Los resultados

Se aleatorizó a más de 400 mujeres embarazadas, a 5 grupos de alrededor de 80 voluntarios cada uno. Se incluyeron en este análisis interino 406 mujeres y 403 niños: 327 (80.5%) mujeres habían recibido la vacuna.

1. SEGURIDAD

Respecto a la seguridad, la mayoría de las reacciones fueron leves o moderadas. El tiempo de seguimiento promedio fue de 5.5 meses.

Entre las reacciones locales (en sitio de inyección, generalmente dentro de los 7 días de la aplicación), hubo dolor, enrojecimiento e inflamación. Todas fueron menos frecuentes en el grupo placebo, y más frecuentes en los que recibieron la preparación con hidróxido de aluminio.

Entre las reacciones sistémicas hubo fiebre (5.1%), astenia, cefalea, dolor muscular y náuseas. Estás tuvieron una incidencia similar entre los grupos, con la excepción del dolor muscular, que fue más frecuente en los grupos vacuna.

Los eventos adversos no solicitados, incluido el parto pretérmino, fueron similares entre los grupos (es decir, no tuvieron que ver con la vacuna), al igual que los eventos adversos graves (10% en promedio).

Ningún evento adverso grave fue relacionado a la vacuna. A los niños, en promedio, se los siguió 5 meses desde el nacimiento.

Las tasas de eventos adversos en las madres y los niños fueron consistentes con los eventos basales (es decir, los que hubieran tenido sin participar en un protocolo de una vacuna).

2. INMUNOGENICIDAD

Se incluyeron acá 379 mujeres y 372 niños. Se uso como medición el 50% de la media geométrica de los títulos de AC neutralizantes contra el antígeno A y B del VSR, y las tasas de transferencia placentaria de estos AC neutralizantes.

El 50% de la media geométrica de los títulos de AC neutralizantes entre los hijos de las mujeres que recibieron la vacuna, versus los hijos de las madres que recibieron placebo fue de 9.7 a 11.7, entre los que tenían AC Anti A, y 13.6 a 16.8 entre los que tenían AC Anti B (es decir, la cantidad de AC versus el antígeno B fue mayor).

La tasa de transferencia placentaria de AC fue mayor en los que recibieron una preparación sin hidróxido de aluminio (tasa de 1.41 a 2.10).

En toda la población de los que recibieron vacuna, en sangre de cordón tuvieron títulos similares de AC. Esto quiere decir que hubo una adecuada transferencia de AC a los hijos.

3. EFICACIA

Surgen datos de eficacia de un análisis post-hoc, en los participantes de Estados Unidos, tras el análisis interino, durante la temporada de enfermedad por VSR 2019-2020 (septiembre 2019 a mayo 2020). Incluyeron 508 niños, de los cuáles 405 tenían una madre que había recibido la vacuna contra el VSR, y 108, placebo.

De 508 niños en los Estados Unidos, 172 (33.4%) tuvo al menos un cuadro de enfermedad respiratoria aguda: 26 (15.1%) de estos, fueron positivos para VSR por PCR.

8 niños tuvieron un cuadro clínico que cumplió con los criterios de enfermedad respiratoria baja por VSR, y 4 de estos, tuvieron enfermedad grave.

En el grupo placebo, 5 de 103 niños tuvieron criterio de enfermedad respiratoria baja por VSR (2 de ellos requirieron hospitalización y oxígeno suplementario), versus 3 de 405 niños en el grupo vacuna (1 requirió hospitalización y oxígeno suplementario).

La eficacia de la vacuna para prevenir la enfermedad respiratoria baja por VSR fue del 84.7%, y del 91.5% versus la enfermedad respiratoria baja grave por VSR.

Por supuesto que, al ser un número de casos tan bajo, no se pueden sacar conclusiones sobre la eficacia. Además, estos datos surgen de un análisis post-hoc, pero no dejan de ser datos alentadores.

Las conclusiones

Una vacuna contra el VSR bivalente a base de proteínas, fue segura y generó AC neutralizantes que pasan adecuadamente a través de la placenta.

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Referencias

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(1). https://www.cdc.gov/rsv/high-risk/older-adults-sp.html

(2). https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2106062

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