Se publicó el 26 de julio de este año en The BMJ, Covid prolongado: mecanismos, factores de riesgo y manejo, a cargo de un equipo de profesionales británicos, de Facultad de Medicina del Imperial College of London y de la Universidad de Cardiff, una completa revisión del tema, en la que participaron en su confección también pacientes miembros de un grupo de Covid-19 prolongado.
Revisaron la bibliografía disponible y seleccionaron 227 artículos de Covid-19 prolongado, incluidas guías de tratamiento. La mayoría de los estudios fueron de corte transversal o cohortes observacionales. Los primeros datos de Covid-19 prolongados surgieron a partir de una publicación del 5 de mayo del 2020, en BMJ Opinion, en la que un Profesor en Infectología compartió su experiencia de 7 semanas de enfermedad que siguió al Covid-19 agudo.
Definición
El Covid-19 prolongado o long Covid es una condición reconocida por múltiples institutos de investigación:
– Conjunto de síntomas persistentes, que pueden seguir después de la infección aguda por SARS-CoV-2, y que no pueden ser explicados por un diagnóstico alternativo (NICE, National Institute for Health and Care Excellence).
– Condición secuelar, que se extiende más allá de las 4 semanas de la infección inicial (NICE, NIH, National Institute of Health, CDC de los Estados Unidos).
Puede afectar el espectro completo de las personas con Covid-19, desde las con una enfermedad aguda muy leve o asintomática, hasta los que tuvieron una enfermedad aguda crítica.
Cualquier paciente con Covid-19 puede presentar Covid-19 prolongado: los pacientes tratados en guardias de emergencias, así como los tratados en cuidados intensivos, muestran pocas diferencias en la incidencia de los síntomas a largo plazo asociados con el Covid-19, así como los que recibieron distinto tipo de apoyo respiratorio (desde oxígeno suplementario solo hasta asistencia ventilatoria mecánica invasiva). De hecho, prácticamente no hay diferencias en la incidencia de síntomas entre los internados y los no internados con Covid-19.
Al igual que la enfermedad aguda, puede implicar la afectación de múltiples órganos y sistemas. Los síntomas pueden incluir astenia, disnea, alteraciones cardíacas, deterioro cognitivo, trastornos del sueño, síntomas de estrés post-traumático, dolores musculares, problemas de concentración y cefalea.
Figura 1 | Complicaciones multiorgánicas de Covid-19 y Covid prolongado. El virus SARS-CoV-2 logra entrar en las células de múltiples órganos a través del receptor ACE2. Una vez que estas células han sido invadidas, el virus puede causar una multitud de daños conduciendo,en última instancia, a numerosos síntomas persistentes, algunos de los cuales se describen aquí.
Epidemiología
La incidencia reportada es variable, según distintos estudios: 76% a 6 meses, 32.6%, 87% y 96% a 2 meses. Lo que quiere decir esto es que una proporción sustancial de pacientes que tuvieron Covid-19 van a reportar síntomas prolongados.
La aparición de variantes de preocupación del SARS-CoV-2, podría generar distintas incidencias de síntomas prolongados. Esto requiere más estudios.
Síntomas
Astenia
La definen como un estado de cansancio que reduce la energía, motivación y concentración de las personas. Es el síntoma más reportado de Covid-19 prolongado, independientemente de la gravedad de la enfermedad aguda. Es una manifestación del Covid-19 prolongado.
Hasta un 60% de los pacientes relata astenia a 3 meses de la recuperación de la enfermedad aguda. Un estudio reportó que casi el 93% de los pacientes, tanto hospitalizados como ambulatorios con Covid-19, tenían astenia a 79 días de la fecha de inicio de síntomas.
En su desarrollo intervienen factores centrales, periféricos y psicológicos. Se evidenció en distintos estudios, un aumento en la resistencia al flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR) a través de la lámina cribiforme por el daño de las neuronas olfatorias, una disminución del metabolismo a nivel del lóbulo frontal y del cerebelo, la inflamación sistémica y mecanismos inmunomediados, por sobre la invasión neuronal directa.
También se ha asociado a la astenia factores psicológicos y sociales relacionados con la pandemia, además de factores periféricos como la infección de músculo esquelético, que resulta en daño, debilidad e inflamación de las fibras musculares y de la placa motora.
Se ha comparado a la astenia post-covid con la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica, los qué comparte la astenia, el dolor neuropático, las alteraciones psiquiátricas y cognitivas, los trastornos autonómicos, neuroendocrinológicos e inmunitarios. Característicamente ambas entidades tienen síntomas prolongados, reducción de la actividad diaria y empeoramiento de la astenia luego del ejercicio.
Disnea
Es un síntoma común. La Oficina Nacional de Estadísticas estima la prevalencia en 4.6% a la quinta semana de la enfermedad aguda, independientemente de si tuvo síntomas respiratorios, o de la gravedad de la enfermedad. Un estudio italiano, de Carfi y colegas, reportó qué el 43.4% de 143 pacientes tenía disnea a 2 meses de la fecha de inicio de síntomas.
Muchos pacientes que estuvieron internados presentan pruebas de función pulmonar alteradas al mes de la fecha de inicio de síntomas. Entre los mecanismos relacionados está el daño pulmonar por el virus, y la importante respuesta inflamatoria con daño endotelial. Sin embargo, muchos pacientes con disnea prolongada luego del Covid-19 no tienen signos de daño pulmonar.
Es probable que se desarrollen cambios fibróticos en el tejido pulmonar solo aquellos pacientes que tuvieron Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA), internación prolongada, ancianos y con enfermedad pulmonar preexistente. También se observó tromboembolismo pulmonar en los pacientes con Covid-19, con disnea como síntoma.
Anormalidades cardiovasculares
La injuria cardíaca con elevación de troponinas se asocia con un aumento en la mortalidad en los pacientes internados con Covid-19 agudo. Puntman y colegas, en Alemania, publicaron una cohorte de pacientes con compromiso cardíaco, necrosis miocárdica, y elevación de troponinas a 71 días de la fecha de inicio de síntomas.
En una gran serie de pacientes se vio que el dolor de pecho, probablemente secundario a miocarditis, era una manifestación común a 60.3 días de la fecha de inicio de síntomas, presente en el 21.3 % de los pacientes evaluados (Carfi y colegas). En pacientes de bajo riesgo de Covid-19 grave, como atletas jóvenes, también se vio miocarditis residual tras la recuperación del Covid-19.
Algunos estudios han destacado el desarrollo de del síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS), por disfunción autonómica, como síntomas post-Covid. Los mecanismos por los que se generan estás alteraciones son múltiples.
Cognición y salud mental
En los pacientes con Covid-19 con déficit cognitivo, se vio que el virus causa encefalopatía séptica, así como efectos no inmunológicos tales como hipotensión, hipoxia, y trombosis vascular, y efectos inmunológicos, como autoinmunidad, activación de la microglía y un perfil de citoquinas mal adaptativo.
Adicionalmente, en los pacientes internados por Covid-19, se reportó encefalopatía, deterioro cognitivo, eventos cerebrovasculares, convulsiones, injuria cerebral hipóxica, signos del tracto corticoespinal, síndrome disejecutivo, alteración del nivel de conciencia y condiciones psiquiátricas.
Los síntomas neurológicos del Covid-19 son comunes y diversos.
La «niebla mental» es un síntoma común y debilitante en los pacientes con Covid-19 prolongado. La enfermedad crítica y el SDRA generan deterioro cognitivo a largo plazo, desde antes de la pandemia (en un estudio, 40% de los que estuvieron internados en UTI tenían evaluaciones cognitivas a 3 meses del alta similares a los pacientes con injuria cerebral traumática moderada, y el 26% similares a los pacientes con Alzheimer leve).
La cefalea y el ACV se reportaron en el 10.1% de todos los sobrevivientes del Covid-19, a las 5 semanas, en el Reino Unido. Una respuesta inmune exagerada y la activación de las células gliales aumentan el riesgo de lesiones neurológicas, así como el estado de hipercoagulabilidad y de embolismos, aumentan el riesgo de ACV luego de la infección por SARS-CoV-2.
También se asoció al Covid-19 con una mayor incidencia de Síndrome de Guillain-Barré y de condiciones neurodegenerativas como el Alzheimer. La pandemia también tuvo efectos negativos en la salud mental, como las personas que tuvieron Covid-19 y exhibieron desorden de estrés post-traumático, depresión, ansiedad, trastorno obsesivo- compulsivo, al recuperarse de la infección aguda.
Esto se vio empeorado por las cuarentenas, el distanciamiento social y el aislamiento, además de las preocupaciones financieras. La población más añosa es la más afectada, principalmente aquellos en hogares congregados. Los trastornos del sueño también son comunes. En Corea del Sur encontraron que después de la prescripción de medicamentos para tratar la fiebre, la tos y la rinorrea, la medicación para dormir fue la más frecuentemente recetada.
Entre los mecanismos posibles, la infección directa del sistema nervioso (SN) por el SARS-CoV-2, la vía hematógena como por invasión neuronal retrógrada, y asociado a la inflamación sistémica. También se sugirió a la encefalitis viral y a la inflamación endotelial como posibles causas.
Disfunción del olfato y del gusto
A 5 semanas de la infección aguda, la prevalencia en el Reino Unido es de 7.9% para el déficit del olfato, y del 8.2% para el déficit del gusto, según la Oficina Nacional de Censos. Otros estudios encontraron una prevalencia del 11.5 al 45.1%.
Entre los mecanismos, la expresión de ACE-2 en células de sostén olfatorias, podría permitir la infección de la mucosa, con la afectación de las neuronas olfatorias, con la resultante pérdida del olfato. Los receptores ACE-2 están presentes en las células de la mucosa oral, principalmente en la lengua, constituyendo una ruta de ingreso directa del virus, con la consiguiente disfunción gustativa.
Otras manifestaciones reportadas frecuentemente
– Injuria renal aguda, en pacientes dados de alta que se han recuperado del Covid-19. Un estudio reportó que un 35% de los pacientes que han estado internados por Covid-19, tiene a 6 meses del alta, deterioro de la función renal. Los mecanismos son múltiples, incluida la sepsis, los cambios hemodinámicos y la hipoxemia.
– Pancreatitis aguda, en los pacientes agudamente enfermos con Covid-19, principalmente con enfermedad grave. Un estudio publicado en medRxiv, reportó que el 41% de los pacientes con Covid-19 con bajo riesgo de enfermedad grave, evaluados a 141 días del inicio de la enfermedad tenían afectación leve del páncreas, asociado con diarrea, fiebre, cefalea y disnea. Hay gran expresión de receptores ACE-2 en el páncreas.
– El impacto del Covid-19 en el bazo se registró en estudios post-mortem, con atrofia de folículos linfoides, disminución de linfocitos B y T, y áreas con eventos trombóticos e infartos. Al igual que en el páncreas, hay gran expresión de receptores ACE-2.
– El hígado, el tracto gastrointestinal, el músculo y los vasos sanguíneos cuentan con receptores ACE-2, por lo que son susceptibles tanto al daño directo por el virus, como por la inflamación sistémica. También han informado alteraciones en la microbiota intestinal y tiroiditis autoinmune luego de la infección por SARS-CoV-2.
Figura 2 | Secuelas a largo plazo de covid-19
(1) En los alvéolos pulmonares: (A) La inflamación crónica da como resultado la producción sostenida de citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno (ROS) que se liberan al tejido circundante y al torrente sanguíneo. (B) El daño endotelial desencadena la activación de fibroblastos, que depositan colágeno y fibronectina dando lugar a cambios fibróticos. (C) La lesión endotelial, la activación del complemento, la activación plaquetaria y las interacciones plaquetas-leucocitos, la liberación de citocinas proinflamatorias, la interrupción de las vías coagulantes normales y la hipoxia pueden resultar en el desarrollo de un estado hiperinflamatorio e hipercoagulable prolongado, lo que aumenta el riesgo de trombosis.
(2) En el corazón: (A) la inflamación crónica de los cardiomiocitos puede resultar en miositis y causar la muerte de los cardiomiocitos. (B) La disfunción del sistema nervioso autónomo aferente puede causar complicaciones como el síndrome de taquicardia ortostática postural. (C) La inflamación prolongada y el daño celular inducen a los fibroblastos a secretar moléculas de matriz extracelular y colágeno, lo que resulta en fibrosis. (D) Los cambios fibróticos se acompañan de un aumento de los fibromioblastos cardíacos, mientras que el daño a las proteínas desmosomales da como resultado una menor adhesión de célula a célula.
(3) En el sistema nervioso central: (A) La respuesta inmune a largo plazo activa las células gliales que dañan crónicamente las neuronas. (B) Los estados hiperinflamatorios e hipercoagulables conducen a un mayor riesgo de eventos trombóticos. (C) El daño y la desregulación de la barrera hematoencefálica dan como resultado la permeabilidad patológica, lo que permite que las sustancias derivadas de la sangre y los leucocitos se infiltren en el parénquima cerebral. (D) La inflamación crónica en el tronco encefálico puede causar disfunción autonómica. (E) Los efectos del covid prolongado en el cerebro pueden provocar deterioro cognitivo.
(4) Posibles mecanismos que causan astenia post-covid-19. Una variedad de factores centrales, periféricos y psicológicos pueden causar astenia crónica en el Covid-19 prolongado. La inflamación crónica en el cerebro, así como en las uniones neuromusculares, puede resultar en astenia a largo plazo. En el músculo esquelético, el daño por sarcolema y la atrofia y el daño de las fibras pueden influir en la fatiga, al igual que varios factores psicológicos y sociales.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo para Covid-19 grave y para la admisión hospitalaria, así como para la muerte, incluyen la edad avanzada, el sexo masculino, no ser blanco, la discapacidad, y las comorbilidades preexistentes como la obesidad, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad respiratoria y la hipertensión.
Para unir el riesgo de la gravedad del Covid-19 con el Covid-19 prolongado, el rol de la inmunodepresión aún está siendo debatido.
Los factores de riesgo para presentar Covid-19 prolongado son menos claros.
Entre los más reconocidos para no retornar al «estado de salud usual», encontramos la edad mayor o igual a 50 años, y el número de condiciones preexistentes, como la hipertensión, la obesidad, y tener una condición psiquiátrica o de inmunodepresión (a mayor número, mayor riesgo).
Un estudio transversal correlacionó la gravedad del Covid-19 agudo con la recuperación de los síntomas en el Covid-19 prolongado, mostrando que una mayor gravedad en agudo se relacionó a más síntomas prolongados.
Un estudio mostró que los síntomas prolongados son más frecuentes en las mujeres, principalmente entre 35-49 años, más que el grupo mayor de 70 años. Un reporte publicado en Nature mostró que la preexistencia de asma se relacionó significativamente con el Covid-19 prolongado.
Tratamiento y manejo
La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Long Covid Forum Group coinciden en que la prioridad en la investigación del Covid-19 prolongado incluye una mejor caracterización clínica, y el desarrollo de tratamientos.
Una revisión sugirió que el Covid-19 prolongado podría ser actualmente 4 síndromes diferentes. El reconocer que paciente pertenece a cada subgrupo sería importante para decidir el tratamiento adecuado. El enfoque debe ser holístico. Se destaca la propuesta de la guía NICE (Figura). La OMS también hizo sus recomendaciones, así como el NIH, ambas con pocos detalles. Se esperan las guías del CDC de los Estados Unidos.
Síntomas pulmonares
Disnea
NICE recomienda investigar usando una prueba de tolerancia al ejercicio, por ejemplo, la prueba de la silla. El tratamiento debe ser multidisciplinario, con consejos y educación sobre el manejo de la disnea. Realizar si persisten los síntomas, una radiografía de tórax a las 12 semanas. Los niveles de oxígeno sanguíneo se pueden monitorear por oximetría de pulso.
La Clínica Mayo sugiere que sea manejada por el propio paciente, limitando los factores que pueden exacerbarla, como el fumar, la polución, las temperaturas extremas, el ejercicio. La disnea crónica si requerirá más evaluaciones.
Se reconocen estrategias no farmacológicas, como ejercicios respiratorios, rehabilitación pulmonar, y optimizar la posición corporal para el alivio postural.
Una revisión sistemática publicada en Thorax encontró que los opioides orales pueden ser útiles en el manejo de la disnea en las personas con Covid-19 prolongado.
Fibrosis pulmonar por Covid-19
Manejo según las guías NICE para fibrosis pulmonar idiopática, con un posible beneficio de los fármacos antifibróticos.
Exacerbación de bronquiectasias
Usar tratamiento antimicrobiano, además de drenaje postural de la vía aérea.
Síntomas cardiovasculares
Las guías NICE recomiendan que se realicen las pruebas de tolerancia al ejercicio para medir la frecuencia cardíaca, y las pruebas de acostado y de pie para registrar la presión arterial y la frecuencia cardíaca deben realizarse si se sospecha POTS.
En el tratamiento del POTS, consejos, educación, agentes para mantener el tono vascular y agentes para tratar las palpitaciones han mostrado ser útiles en un ensayo clínico controlado.
En los pacientes que se sospecha dolor torácico de origen cardíaco, se recomienda derivación urgente al servicio de emergencias.
La Sociedad Europea de Cardiología lanzo una guía de manejo de la enfermedad cardiovascular durante la pandemia. Dado que el rango de patologías es muy amplio, es importante realizar investigaciones y ver los marcadores cardíacos.
NICE recomienda betabloqueantes para las quejas cardíacas severas, como angor, arritmias, síndrome coronario agudo (por lo tanto, los betabloqueantes podrían ser una buena opción para tratar los síntomas cardiovasculares del Covid-19 prolongado).
La miocarditis se suele resolver sola durante el tiempo. Una revisión encontró que el tratamiento de soporte e inmunomodulador podría ayudar. Lo mismo que la anticoagulación, en otra revisión.
Astenia, síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos
Para la astenia, NICE recomienda automanejo y apoyo. En un grupo de estos pacientes, aplicar el algoritmo diagnóstico y terapeútico de la ME/CFS (encefalomielitis miálgica/ síndrome de fatiga crónica): terapia cognitivo conductual, terapia con ejercicios graduados (GET, plan de intervención estructurado de actividad física con un objetivo terapéutico) y regular el ritmo de las actividades para evitar el sobre-ejercicio y exacerbar la fatiga.
La GET puede no ser beneficiosa en algunos pacientes, por poder desencadenar fatiga post- ejercicio.
Para los síntomas psiquiátricos, terapia de grupo y videoconferencias.
El deterioro cognitivo debe ser manejado con apoyo, y buscado con herramientas de screening validadas; la terapia ocupacional y del lenguaje, ejercicios de repetición, pueden ser útiles.
Entre las medicaciones, metilfenidato, donepezilo, modafinilo, memantine, se pueden considerar. Luteolina, un flavonoide, puede aliviar los síntomas cognitivos.
Los trastornos del sueño, tratarlos según las guías de insomnio, así como la depresión, trastorno de ansiedad y trastorno de estrés post-traumático.
Reutilización de drogas en el Covid-19 prolongado
Antihistamínicos
Los antagonistas de histamina-1 (bloqueantes H1) han mostrado inhibir el ingreso del SARS-CoV-2 a las células al inhibir la expresión de su receptor, ACE-2. Los bloqueantes H2 también han mostrado resultados similares. Se requieren más estudios para ver su utilidad en el Covid-19 agudo y post-agudo.
Antidepresivos
Se han asociado con una reducción en el riesgo de intubación en las 48 horas siguientes al ingreso hospitalario en los pacientes con Covid-19. Además, en un metaanálisis, se vio que reducen la inflamación sistémica. Se está investigando su uso en el Covid-19 prolongado.
Tratamientos emergentes
– Trastornos respiratorios del Covid-19 prolongado: se están investigando el oxígeno hiperbárico, el montelukast, la deuperfenidona, y los ejercicios respiratorios y de canto.
– En la astenia post-Covid-19 se está investigando la efectividad de un programa de ejercicio de 8 semanas, vitamina C.
– La nicotinamida, un suplemento dietario, se está investigando para el tratamiento de la astenia y el déficit cognitivo, al modular la respuesta inmune.
– Moléculas que suprimen la respuesta inflamatoria como el leronlimab, un anticuerpo monoclonal, y tocilizumab, un inhibidor del receptor de IL-6, están siendo investigadas para el uso en el post-Covid-19.
Conclusión
A medida que se infecta más gente con Covid-19, las implicancias de las manifestaciones a largo plazo crecen. Aquí se revisaron estudios que exploraron los síntomas persistentes del Covid-19 prolongado y que han intentado identificar los factores de riesgo para desarrollarlos, con las opciones terapéuticas que podrían ser útiles para aliviar los síntomas.
Actualmente, el Covid-19 prolongado sigue siendo un enigma, con la pregunta de si tendrán impacto de las nuevas variantes del Covid-19 en la incidencia y en la severidad de los síntomas persistentes. Se requiere un mayor entendimiento de la patogénesis, de los factores de riesgo, de los síntomas y de los métodos para tratar el Covid-19 prolongado para reducir la carga sobre las personas y sobre el sistema de salud que impone esta condición.
