Conocer cuales son marcadores biológicos en la sangre que predicen la protección contra COVID-19 podría acelerar el desarrollo de nuevas vacunas. Los investigadores que desarrollan la vacuna COVID-19 de Oxford- AstraZeneca han identificado biomarcadores que pueden ayudar a predecir si alguien estará protegido por la vacuna que reciba.
El equipo de la Universidad de Oxford, Reino Unido, identificó un «correlato de protección» de las respuestas inmunitarias de los participantes del ensayo, el primero encontrado por desarrolladores de vacunas COVID-19. La identificación de estos marcadores sanguíneos, dicen los científicos, mejorará las vacunas existentes y acelerará el desarrollo de otras nuevas al reducir la necesidad de costosos ensayos de eficacia a gran escala.
“Nos gustaría tener una medida de anticuerpos que sea una guía confiable para la protección porque podría acelerar la autorización de nuevas vacunas”, dice David Goldblatt, vacunólogo del University College London. Las nuevas formulaciones de vacunas contra la influenza, por ejemplo, generalmente se juzgan por si desencadenan una respuesta de anticuerpos lo suficientemente fuerte contra una proteína viral en un número relativamente pequeño de personas, en lugar de en ensayos grandes que buscan reducciones en las tasas de infección.
Los investigadores y reguladores esperan hacer lo mismo con las vacunas COVID-19. “El poder de un correlato en las vacunas es profundo”, dice Dan Barouch, director del Centro de Virología e Investigación de Vacunas del Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston, Massachusetts. «Si existe una correlación confiable, entonces se puede utilizar en ensayos clínicos para tomar decisiones sobre qué vacunas es probable que funcionen, qué tipo de vacunas es probable que funcionen o cuán duraderas serán las vacunas». Los hallazgos se informan en un estudio preimpreso publicado en medRxiv el 24 de junio (1).
Buscando marcadores
Los correlatos de protección generalmente se determinan comparando las respuestas inmunes de los participantes del ensayo que estaban protegidos por una vacuna con las de los «infecciones irruptivas (breakthrough, literalmente -que pasan a través- )»: voluntarios que recibieron una vacuna pero aún así se infectaron. Pero debido a la alta eficacia de muchas vacunas COVID-19, los desarrolladores han tardado más de lo esperado en determinar los marcadores de protección de la
vacuna sobre la base de casos irruptivos (breakthrough), dice Peter Dull, subdirector de Desarrollo de Vacunas Clínicas Integradas en Bill & Melinda Fundación Gates en Seattle, Washington.
En ausencia de estudios basados en la incidencia de “casos irruptivos”, varios equipos han intentado determinar un correlato de protección para las vacunas COVID-19 comparando los datos publicados sobre la eficacia de la vacuna con los de ensayos anteriores que midieron las respuestas inmunitarias a las inoculaciones (2,3). Estos estudios sugieren que los anticuerpos «neutralizantes» que bloquean los virus son un buen indicador del éxito de una vacuna. Los que desencadenan niveles altos
de estos anticuerpos, como las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna, son más efectivos que las vacunas Oxford-AstraZeneca y Johnson & Johnson, que generaron niveles relativamente bajos de anticuerpos neutralizantes.
El estudio Oxford-AstraZeneca confirma la relación entre niveles más altos de anticuerpos neutralizantes y protección. El análisis, dirigido por el bioestadístico de Oxford Merryn Voysey, comparó las respuestas inmunitarias en 171 casos de infecciones irruptivas que ocurrieron en individuos vacunados, con las de más de 1.404 personas que recibieron la vacuna y no desarrollaron una infección sintomática.
Los participantes que tenían niveles más altos de anticuerpos neutralizantes, así como anticuerpos de «unión» (binding antibodies), que reconocen la proteína de la espiga (Spike) del SARS-CoV-2, tendían a obtener una protección más fuerte, pero no total, contra una infección sintomática, determinó el equipo de Oxford. El equipo utilizó un modelo para estimar los niveles de anticuerpos que correspondían a diferentes niveles de protección de la vacuna contra COVID-19 en los ensayos, que van desde el 50% al 90% de protección. Se puede esperar que otras vacunas que desencadenan respuestas de anticuerpos similares generen niveles similares de protección contra infecciones sintomáticas, dice el equipo de Oxford.
Miles Davenport, inmunólogo de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sydney, Australia, señala que no hubo diferencias significativas en las respuestas de anticuerpos neutralizantes de las infecciones irruptivas y los controles. Esto podría ocurrir si los jóvenes con mayor riesgo de infección, por ejemplo, porque tienen más contactos sociales, también tuvieran niveles más altos de anticuerpos. El equipo de Oxford tuvo en cuenta esta superposición en su modelo al estimar el riesgo de infección de los participantes. Sin embargo, Davenport dice que es un desafío identificar los niveles de anticuerpos protectores en función del riesgo estimado, en lugar de las diferencias observadas en los niveles de anticuerpos, lo que habría sido posible solo si hubiera diferencias claras entre los avances y los controles.
No es seguro si los niveles de anticuerpos establecidos en el estudio podrán predecir el éxito de otras vacunas, dice Goldblatt, particularmente aquellas basadas en diferentes tecnologías. «No queremos desarrollar algo solo para una vacuna o un tipo de vacuna», dice Goldblatt. «Tenemos a todos estos fabricantes en todo el mundo, desarrollando vacunas basadas en diferentes plataformas». La vacuna Oxford utiliza un adenovirus de chimpancé inofensivo para instruir a las células a producir la proteína de la espiga de SARS-CoV-2, mientras que las desarrolladas por Moderna y Pfizer-BioNTech utilizan moléculas de ARN para hacer esto. Otras vacunas COVID-19 administran la proteína en sí o versiones inactivadas de todo el virus SARS-CoV-2.
Otro equipo está trabajando en correlaciones de protección para las vacunas respaldadas por el gobierno de EE. UU., Incluidas las de Moderna y Johnson & Johnson. Se espera el análisis de Moderna pronto.
Predecir la protección
Philip Dormitzer, vicepresidente y director científico de vacunas virales de Pfizer, dice que no está claro si los altos niveles de anticuerpos neutralizantes explican la protección que ofrece la vacuna de la compañía. Sus niveles son indetectables en la mayoría de las personas antes de recibir una segunda dosis, pero los ensayos clínicos y los estudios del mundo real sugieren que la vacuna ofrece una fuerte protección después de una dosis. Los anticuerpos neutralizantes también hacen un mal trabajo al predecir la eficacia de la vacuna contra variantes, dice, y sus niveles disminuyen con el tiempo.
Dormitizer y otros investigadores dicen que es importante distinguir entre los biomarcadores que pueden simplemente predecir el éxito de las vacunas y los que son responsables de sus efectos protectores. Además de neutralizar los anticuerpos que bloquean la infección en los ensayos de laboratorio, las vacunas desencadenan anticuerpos con otras propiedades, así como células T que eliminan las células infectadas y apoyan otras respuestas inmunitarias. Todas estas partes de la respuesta inmunitaria podrían tener un papel en la protección.
En última instancia, dependerá de los reguladores decidir cómo aplicar correlatos de protección para las vacunas COVID-19, dice Dull. Esto ya está empezando a suceder. El regulador de medicamentos del Reino Unido ha señalado que podría aprobar una vacuna que utilice el SARS-CoV-2 inactivado, desarrollado por la empresa de biotecnología francesa Valneva, si desencadena niveles más altos de anticuerpos que la vacuna Oxford-AstraZeneca en un ensayo de 4.000 participantes.
Dull dice que es importante actuar con cuidado al determinar y aplicar correlatos de protección a las vacunas COVID-19. Si las vacunas aprobadas sobre la base de un biomarcador resultan tener un rendimiento deficiente en el mundo real, podrían socavar los esfuerzos de inmunización masiva que se están llevando a cabo en el mundo. Pero espera que los desarrolladores, reguladores y partes interesadas puedan resolver pronto algunas respuestas. “Estamos en una era en la que existe una capacidad limitada para realizar nuevos estudios de eficacia”, dice. «Consigamos más vacunas en el futuro».
Referencias
1. Feng, S. y col. Preimpresión en https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.21.21258528 (2021).
2. Earle, K. A. y col. Vacuna https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.05.063 (2021). Artículo. Google Académico.
3. Khoury, D. S. y col. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8 (2021).Artículo. Google Académico.
