En una investigación recientemente publicada en diciembre del 2022 (1), comentada hace algunos días en Nature (2), analizaron el ritmo circadiano de las células del sistema inmune que intervienen en la respuesta contra el cáncer. Llegaron a interesantes conclusiones, que podrían mejorar los resultados de los tratamientos oncológicos. ¿Cuál es el mejor momento del día para combatir el cáncer? Lo revisamos en INFOMED.
PUNTOS CLAVE
- Un grupo de científicos suizos analizó en ratones, la respuesta inmune a la inyección de células tumorales, según el momento del día.
- Las células del sistema inmune, al igual que muchas otras células y procesos de nuestro cuerpo, tienen un ritmo circadiano, un reloj biológico de 24 horas.
- Inyectaron a ratones con células tumorales durante la noche (cuando los ratones están activos) y durante el día (cuando los ratones están en reposo), y analizaron la cantidad y el grado de activación de las células dendríticas.
- Las células dendríticas entran en contacto con las células tumorales, toman proteínas de estas (antígenos), y se los presentan a los linfocitos T, para que estos se activen y las destruyan.
- En los ratones que fueron inyectados durante el día, cuando el animal estaba en reposo, se encontró en el sitio de inoculación mayor cantidad de células dendríticas, y con signos de mayor activación, que en los ratones que fueron inyectados durante su fase activa (en la noche).
- Pusieron acá de manifiesto una respuesta inmune dependiente del momento del día. Esto podría ser usado para buscar el mejor momento de aplicar distintas formas de inmunoterapia, en la lucha contra el cáncer.
- Queda aún por ver si en humanos los efectos son los mismos, principalmente porque estos tienen hábitos diurnos en sus actividades (es decir, la fase activa es durante el día, mientras que la de reposo es durante la noche).
La hora del día puede llegar a determinar el éxito de un tratamiento contra el cáncer. A esta conclusión llegó un grupo de investigadores de la Universidad de Génova, Suiza, y sus resultados fueron publicados en Nature, la prestigiosa revista científica.
El trasfondo
Las células neoplásicas (cancerosas) pueden surgir en nuestro cuerpo en cualquier momento, pero, afortunadamente, casi siempre son reconocidas y eliminadas por el sistema inmunitario. En efecto, el sistema inmune detecta y trata de eliminar a toda célula o molécula que reconozca como extraña, ya sea una célula defectuosa o neoplásica, o un virus, bacteria, hongo o parásito.
El involucrar al sistema inmune es una estrategia importante en muchos nuevos enfoques de inmunoterapia contra el cáncer. La inmunoterapia es un tipo de tratamiento del cáncer que estimula las defensas naturales de un individuo para combatirlo. Esta mejora en el sistema inmune ayuda a destruir mejor las células cancerosas (3).
El nuevo estudio suizo
Un grupo de investigadores suizos demostró que, la capacidad de las células inmunitarias para reconocer y eliminar a las células cancerosas, depende del reloj interno del cuerpo. Este hallazgo que podría aprovecharse para mejorar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer.
Basaron parte de su investigación en el análisis de los ritmos circadianos de las células del sistema inmune, más específicamente, las células dendríticas.
La mayoría de las células de nuestro cuerpo tienen un ritmo circadiano, que las prepara para afrontar los desafíos que se presentan recurrentemente cada 24 horas. Las células del hígado, por ejemplo, rutinariamente producen enzimas digestivas antes del desayuno, para estar disponibles exactamente cuando las necesitamos.
Este reloj diario genera ritmos de 24 horas, que influyen en otros procesos fisiológicos, como la presión arterial, la temperatura corporal, los niveles de hormonas y la actividad de distintos genes.
El sistema inmune también tiene ritmos circadianos. Por ejemplo, la distribución de las células inmunes entre el torrente sanguíneo, y los nódulos linfáticos, el lugar donde estas células son preparadas para enfrentar las células cancerosas o los microorganismos, no es la misma a lo largo del día.
Los autores observaron de cerca principalmente a las células dendríticas, que son cruciales para el inicio de una respuesta por parte de las células T.
Estas ingieren componentes de los agentes infecciosos causantes de enfermedades, o de las células cancerosas, y le presentan ciertos fragmentos de las proteínas de estos componentes (antígenos), a las células T, en sitios especialmente preparados de los ganglios linfáticos del cuerpo.
Cuando una célula T citotóxica reconoce a los antígenos ahí, puede activarse y adquiere la capacidad de destruir cualquier célula que lleve un antígeno coincidente en su superficie.
En los últimos años, se acumuló evidencia de que, como resultado de estos ritmos circadianos, el momento del día en que se administra una terapia inmunológica podría influenciar los resultados de esta.
FIGURA 1 | Efecto del momento del tratamiento en la vacunación contra el cáncer. Estudiaron ratones a los que se les habían inyectado células tumorales, y posteriormente recibieron una inyección de un antígeno, específico de las células tumorales. Los antígenos ayudan a activar las células inmunitarias que se dirigen al cáncer, a través de una interacción mediada por moléculas presentadoras de antígenos (marrón oscuro) y un receptor (marrón claro) en la célula inmunitaria.
(a) El tratamiento fue más exitoso cuando la vacunación se administró durante el día, la fase de descanso de los animales. En este contexto, un gran número de células inmunitarias llamadas células dendríticas se encontraban en el lugar de la inyección para absorber el antígeno. Estas células dendríticas expresaron la proteína CD-80, que puede unirse a un receptor (azul claro) que activa otras células inmunitarias. Un gran número de células dendríticas se trasladaron al ganglio linfático, donde pudieron activar más células inmunitarias, principalmente linfocitos o células T citotóxicas, que luego reconocieron y destruyeron las células tumorales.
(a) Por el contrario, la vacunación durante la fase activa de los animales (durante la noche) se asoció con menos DC y menos producción de CD80, lo que resultó en una menor activación de las células T y una peor limitación del crecimiento tumoral. Los ratones son animales nocturnos y los humanos descansan por la noche, por lo que queda por explorar el mejor momento para la vacunación antitumoral en humanos.
Los resultados: ¿Qué encontraron?
Inyectaron células cancerosas en ratones sanos, en distintos momentos del día. La inyección de células malignas genero distintos efectos, de acuerdo al momento del día en que se administró:
- Cuando se hizo durante la fase activa de los animales (es decir, durante la noche, cuando los ratones están generalmente despiertos), hubo pocas células dendríticas que se movilizaron al nódulo linfático, y menos células T que se activaron contra las células tumorales.
- Cuando se hizo durante la fase de reposo (es decir, durante el día para el ratón), no solo hubo más células dendríticas en el lugar de la inyección poco después de su administración, sino que también estas células estaban más «alertas» o activas, algo que se puso en evidencia por una mayor expresión de la proteína CD-80, una molécula de superficie necesaria para la activación de las células T, en el grupo que fue inoculado en fase de reposo. Más células fueron al nódulo linfático y más linfocitos T citotóxicos se activaron contra las células tumorales.
Es decir, la respuesta de las células dendríticas contra las células malignas fue sustancialmente mejor, en cantidad y en calidad, en la fase pasiva del animal.
Esta variación de la hora del día en la preparación de las células dendríticas para producir CD-80 e iniciar la actividad anticancerígena, está regulada entonces por el reloj biológico o ritmo circadiano. Esto a su vez se vio reflejado en un menor crecimiento tumoral, en los ratones que tuvieron una mejor respuesta de células dendríticas (los que fueron inoculados en la fase de reposo).
En los ratones en los que este rimo circadiano se interrumpió, el tiempo de la inyección ya no influyó en el crecimiento del tumor. Por lo tanto, parece que el reloj biológico de las células inmunitarias hace que estas tengan más probabilidades de responder a las células cancerosas si las encuentran en la fase de reposo, que en la fase activa.
Esta diferencia en la respuesta no se vio en un grupo ratones inmunocomprometidos. Encontraron también que la menor velocidad de crecimiento tumoral dependió tanto de las células dendríticas, cómo de la activación de los linfocitos T citotóxicos, que destruyen a las células malignas o extrañas.
Esto llevó a los autores a especular que la eficacia de las vacunas antitumorales también podría incrementarse mediante una aplicación adaptada a la hora del día.
A diferencia de las vacunas convencionales, que contienen antígenos virales o bacterianos particulares que no se adaptan al receptor individual para provocar una respuesta inmunitaria, las vacunas tumorales suelen contener componentes específicos para las células cancerosas del individuo, y están diseñadas para estimular a las células inmunitarias, para que ataquen el tejido maligno.
De hecho, cuando los autores trataron ratones con una vacuna específica contra el tumor varios días después de la inyección con las células tumorales, el tumor creció más lento cuando la vacuna fue aplicada durante la fase de reposo, que durante la fase activa. El planteo es si este principio se aplica a los humanos. Esto podría ser una posibilidad.
Los autores observaron que las células dendríticas humanas, al igual que sus contrapartes de ratón, muestran propiedades dependientes de la hora del día, tanto en la producción de CD-80, como en la activación de las células T citotóxicas específicas del tumor.
Sin embargo, una diferencia entre humanos y ratones es que los humanos son activos durante el día, mientras que los ratones son activos durante la noche.
Esto plantea la pregunta de cuándo podría ser el momento adecuado para vacunar a los humanos: ¿durante nuestra fase de descanso por la noche o durante nuestra fase activa, cuando los ratones normalmente descansan?
Los autores analizaron retrospectivamente los datos de un ensayo clínico de vacunación contra el cáncer de 10 personas con un cáncer de piel (melanoma), y encontraron una ventaja de la vacunación matutina, sobre la vespertina (en ese ensayo no se realizó la vacunación nocturna).
Las vacunas contra el cáncer en humanos están diseñadas para estimular el sistema inmunitario para que ataque los tumores que se han estado desarrollando durante meses o años. Dichos tumores no suelen ser nuevas amenazas para las defensas del organismo y, a menudo, han adquirido mecanismos para escapar al ataque del sistema inmunitario. Por lo tanto, en los próximos estudios va a ser importante evaluar si este efecto favorable, dependiente de la hora del día de la vacunación contra células tumorales recientemente inyectadas, también se aplicaría a una vacunación dirigida a tumores maduros y con una adaptación a nuestro sistema inmunológico.
Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?
Este estudio se suma a un creciente cuerpo de evidencia que indica que el momento del tratamiento puede influir en el resultado de los enfoques terapéuticos, como se ha sugerido para la vacunación convencional y la inmunoterapia contra el cáncer usando medicamentos llamados inhibidores de puntos de control, una forma de inmunoterapia.
Por lo tanto, incluir el momento del tratamiento como una variable en futuros ensayos clínicos de vacunas contra el cáncer podría tener el potencial de mejorar los resultados de los pacientes.
El momento más inteligente de las intervenciones, como administrar un tratamiento cuando tiene el efecto más fuerte y la menor cantidad de efectos secundarios, podría mejorar la eficacia y la seguridad de las terapias ya disponibles para una variedad de enfermedades.
