Un grupo de investigación llevó adelante el ensayo TRAILBLAZER-ALZ 2, en el que probaron el donanemab, un anticuerpo monoclonal, para el tratamiento para la enfermedad de Alzheimer en sus primeras etapas. Los resultados fueron publicados en JAMA (1). Lo resumimos en INFOMED.
PUNTOS CLAVE
- La enfermedad de Alzheimer es una de las causas principal de demencia. Afecta a millones y representa una carga significativa para los sistemas de salud y las familias.
- Un grupo de investigadores de Estados Unidos y del Reino Unido, se propuso evaluar la eficacia y seguridad del donanemab, un anticuerpo monoclonal diseñado para eliminar placas de amiloide en el cerebro, en pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana. Los resultados se publicaron en JAMA.
- El Ensayo de fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 es un estudio multicéntrico y aleatorizado, llevado adelante en 277 centros de 8 países. Incluyó 1736 participantes, que fueron seguidos durante 18 meses.
- Los participantes fueron asignados a donanemab o placebo, administrado por vía intravenosa cada 4 semanas, durante 72 semanas, con posibilidad de cambiar a placebo para evaluar efectos a largo plazo.
- El resultado Primario medido fue el cambio en la Escala de Valoración de la Enfermedad de Alzheimer Integrada (iADRS). Los resultados secundarios medidos fueron los cambios en la Clinical Dementia Rating Scale (CDR-SB) y otros 22 indicadores de deterioro cognitivo.
- El tratamiento resultó en una ralentización significativa de la progresión clínica de la enfermedad de Alzheimer a las 76 semanas, especialmente en pacientes con patología de tau baja/media.
- Los eventos adversos comunes fueron aceptables, con algunos eventos graves raros, y una incidencia similar entre los grupos donanemab y placebo.
Una pesada carga
La enfermedad de Alzheimer es una de las principales causas de demencia a nivel mundial, afectando a millones de personas, y representando una carga significativa para los sistemas de salud y las familias.
La búsqueda de tratamientos eficaces que puedan modificar la progresión de la enfermedad ha sido un objetivo prioritario en la investigación médica.
Hasta la fecha, los tratamientos disponibles han sido limitados en su capacidad para alterar significativamente el curso de esta enfermedad. En este contexto, el desarrollo de terapias que puedan reducir la acumulación de placas amiloides en el cerebro, una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer, es de suma importancia.
Un nuevo estudio: TRAILBLAZER-ALZ
Un grupo de investigadores de Estados Unidos y del Reino Unido, se propuso evaluar la eficacia y seguridad del donanemab, un anticuerpo monoclonal diseñado para eliminar las placas de amiloide en el cerebro, en pacientes con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana.
Este estudio se centró en medir el impacto del donanemab en la progresión clínica de la enfermedad, así como en la cognición y la funcionalidad diaria de los pacientes.
Además, se buscó determinar si el donanemab podría ofrecer un beneficio significativo en comparación con el placebo. Para esto llevaron adelante un ensayo de fase 3, multicéntrico y aleatorizado, se llevó a cabo en 277 centros, distribuidos en 8 países.
Los participantes fueron seguidos durante un periodo de 18 meses. Se incluyeron 1736 individuos diagnosticados con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana, es decir, aquellos con deterioro cognitivo leve o demencia leve.
Los participantes debían presentar patología amiloide y tau confirmada por imágenes PET. La población del estudio se clasificó en baja/media o alta en cuanto a la cantidad de tau, lo que permitió evaluar el efecto del donanemab en diferentes subgrupos de la enfermedad.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir donanemab (n = 860) o placebo (n = 876).
El donanemab se administró por vía intravenosa cada 4 semanas durante un total de 72 semanas.
Si se cumplían ciertos criterios preestablecidos de finalización de dosis, los participantes en el grupo de donanemab podían ser cambiados para recibir placebo de manera ciega. Esto permitió evaluar la durabilidad del efecto del tratamiento y controlar posibles efectos a largo plazo.
El principal indicador de eficacia fue el cambio en la puntuación de la Escala de Valoración de la Enfermedad de Alzheimer Integrada (iADRS por sus siglas en inglés) desde el inicio hasta las 76 semanas. La iADRS es una herramienta compuesta que combina medidas de cognición y funcionalidad, proporcionando una evaluación integral del estado del paciente.
Se evaluaron múltiples resultados secundarios, incluyendo el cambio en la suma de las casillas de la puntuación de la Clinical Dementia Rating Scale (CDR-SB), que mide la severidad de la demencia y la funcionalidad diaria. Además, se analizaron otros 22 indicadores que abarcaban diversas áreas de la cognición, la funcionalidad diaria, el comportamiento y la calidad de vida de los pacientes.
Los resultados: ¿Qué encontraron en este estudio?
RESULTADOS PRINCIPALES
Cambio en la Escala Integrada de Evaluación de Alzheimer (iADRS)
En 76 semanas, la puntuación promedio en la iADRS disminuyó en 6.02 puntos en el grupo de donanemab y en 9.27 puntos en el grupo de placebo en la población con tau baja/media (diferencia de -3.25; IC del 95%, -5.23 a -1.27; P < 0.001), y en 10.19 y 13.11 puntos, respectivamente, en la población combinada (diferencia de -2.92; IC del 95%, -4.29 a -1.54; P < 0.001).
Cambio en la puntuación del CDR-SB
En 76 semanas, la puntuación promedio en el CDR-SB aumentó en 1.20 puntos en el grupo de donanemab y en 1.88 puntos en el grupo de placebo en la población con tau baja/media (diferencia de -0.68; IC del 95%, -1.06 a -0.31; P < 0.001), y en 1.72 y 2.42 puntos, respectivamente, en la población combinada (diferencia de -0.70; IC del 95%, -0.95 a -0.45; P < 0.001).
Eventos Adversos
Las anomalías relacionadas con el amiloide (edema o efusión) ocurrieron en 24% (n=228) de los participantes del grupo de donanemab y en 2.1% (n=9) del grupo de placebo. Tres muertes en el grupo de donanemab (0.3%) y una en el grupo de placebo (0.1%) se consideraron relacionadas con el tratamiento.
Un total de 1320 participantes (76%) completaron el ensayo.
Los resultados mostraron que el tratamiento con donanemab resultó en una ralentización significativa de la progresión clínica de la enfermedad a las 76 semanas. Esto fue especialmente notable en aquellos con patología de tau baja/media.
En efecto, la puntuación promedio del iADRS disminuyó 6.02 puntos en el grupo donanemab, versus 9.27 puntos en el grupo placebo, con una diferencia entre grupos de 3.25 puntos (en esta escala, cuánto menos puntos, más deterioro cognitivo), en la población con tau baja/media, y 10.19 y 13.11 respectivamente, en la población combinada, con una diferencia de 2.92 puntos entre estas.
De los 24 resultados evaluados, 23 fueron estadísticamente significativos, subrayando la robustez y consistencia de los hallazgos.
En la población con tau baja/media, el donanemab mostró una reducción significativa en la progresión de la enfermedad en comparación con el placebo, lo que sugiere un beneficio clínico claro.
Cuando se consideró toda la población del estudio, incluyendo aquellos con alta patología de tau, el donanemab continuó mostrando un efecto beneficioso, aunque con menor magnitud en comparación con el subgrupo de tau baja/media.
El estudio también evaluó los efectos adversos del tratamiento. La incidencia de eventos adversos fue comparable entre los grupos de donanemab y placebo, aunque se observaron algunas diferencias en la naturaleza y severidad de los eventos.
Entre los eventos adversos más comunes se encontraron reacciones en el sitio de infusión, dolores de cabeza y síntomas similares a los de la gripe. Estos eventos fueron generalmente leves y no llevaron a una alta tasa de abandono del tratamiento.
Algunos participantes experimentaron eventos adversos graves, pero estos fueron relativamente raros y no se observó una diferencia significativa en la tasa de eventos graves entre los grupos de tratamiento y placebo.
Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?
El ensayo TRAILBLAZER-ALZ 2 proporciona evidencia sólida de que el donanemab puede ser una terapia eficaz para ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en sus etapas tempranas.
La eliminación de placas de amiloide cerebral mediante donanemab se traduce en beneficios clínicos significativos, especialmente en aquellos con niveles más bajos o medios de tau patológica.
Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la intervención temprana en el curso de la enfermedad puede modificar su progresión y mejorar los resultados a largo plazo para los pacientes.
Entre los participantes con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana y patología amiloide y tau, el tratamiento con donanemab ralentizó significativamente la progresión clínica a las 76 semanas. Este efecto fue más pronunciado en aquellos con tau baja/media, pero también se observó un beneficio en la población combinada con patología de tau baja/media y alta.
Estos resultados sugieren que el donanemab puede ofrecer una nueva opción terapéutica para pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana, proporcionando una esperanza renovada para la comunidad afectada por esta devastadora enfermedad.
El éxito de este ensayo clínico sugiere que el donanemab podría convertirse en una parte integral del manejo de la Enfermedad de Alzheimer temprana. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar su eficacia y seguridad a largo plazo, así como su impacto en diferentes subgrupos de pacientes y en combinación con otras terapias.
Además, la identificación de biomarcadores que puedan predecir la respuesta al tratamiento será crucial para personalizar la terapia y maximizar los beneficios para los pacientes individuales.
Donanemab redujo significativamente la progresión clínica del Alzheimer temprano en participantes con patología amiloide y tau, tanto en la población con tau baja/media como en la población combinada. De los 1736 participantes aleatorizados, la edad media fue de 73 años, con una mayoría femenina (57.4 %), y un 68.1 % de los participantes presentando patología de tau baja/media y un 31.8 % con patología de tau alta.
Referencias
