El problema

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección progresiva de la vía aérea. Se caracteriza por tener una elevada morbilidad y mortalidad.

Las exacerbaciones de la EPOC son eventos clínicamente importantes que pueden acelerar la progresión de la enfermedad.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con EPOC continúan teniendo exacerbaciones a pesar de la atención estándar máxima con terapia triple inhalada:

• Un agente glucocorticoide.
• Un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA).
• Un β-agonista de acción prolongada (LABA).

La prevención de las exacerbaciones es un objetivo importante para las nuevas terapias para la EPOC, junto con la mejora en la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud.

La clave: los eosinófilos

Un subgrupo de pacientes con EPOC se caracteriza por evidencia de inflamación tipo 2 local y sistémica.

La inflamación tipo 2 está regulada por células T auxiliares tipo 2 y células linfoides innatas, y mediada por citocinas inflamatorias, incluidas la interleucina-4, 5 y 13.

¿Si probamos con dupilumab?

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que bloquea las vías de la interleucinas 4 y 13, y está aprobado para múltiples enfermedades caracterizadas por inflamación tipo 2 en todo el mundo.

Entre sus indicaciones tenemos:

• Eczema o dermatitis atópica.
• Asma
• Rinosinusitis crónica con poliposis nasal.
• Esofagitis eosinofílica
• Prurigo nodularis.

Estos efectos sobre este subgrupo de pacientes en particular, plantea la posibilidad de que podría ser una terapia efectiva en pacientes con EPOC caracterizada por inflamación tipo 2.

En un ensayo previo de fase 3, dupilumab fue eficaz en el tratamiento de pacientes con EPOC e inflamación tipo 2.

Esta droga se asoció con una reducción en las exacerbaciones moderadas o graves, mejoras en la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud informada por el paciente, y una disminución de la gravedad de los síntomas.

Los resultados de los análisis de seguridad fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de dupilumab.

Ensayo NOTUS: dupilumab en EPOC con eosinofilia

Un consorcio de investigadores internacional con base en el Reino Unido, diseñó el ensayo NOTUS para confirmar la eficacia y seguridad de dupilumab en pacientes con EPOC y evidencia de inflamación tipo 2, indicada por el recuento de eosinófilos en sangre y alto riesgo de exacerbación a pesar del uso de la terapia triple convencional.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y de fase 3, asignaron a pacientes con EPOC con un recuento de eosinófilos en sangre de ≥ 300 células por microlitro, a recibir tratamiento con dupilumab subcutáneo (300 mg) o placebo cada 2 semanas.

El criterio de valoración principal fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves. Las exacerbaciones moderadas se definieron como aquellas que requirieron tratamiento con un glucocorticoide sistémico, un antibiótico o ambos. Las exacerbaciones graves se definieron como aquellas que requirieron hospitalización, una visita a urgencias (con observación de más de 24 horas) o que resultaron en fallecimiento.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron los cambios con respecto al valor inicial en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV-1) previo al broncodilatador en las semanas 12 y 52, así como en la puntuación total del Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ: las puntuaciones oscilan entre 0 y 100, donde las puntuaciones más bajas indican una mejor calidad de vida) en la semana 52.

Los resultados: ¿Qué encontraron en este estudio?

En total se aleatorizaron 935 pacientes, en 329 centros, de 29 países:

• 470 fueron asignados al grupo de dupilumab.
• 465 al grupo placebo.

La edad promedio fue de 65 años. El 29% eran fumadores. Todos recibían triterapia inhalatoria. Todos tenían un recuento de 300 o más eosinófilos en sangre periférica. En promedio, el año anterior habían tenido 2.1 reaguzaciones.

Según lo especificado previamente, el análisis principal se realizó tras un análisis intermedio positivo e incluyó todos los datos disponibles de los 935 participantes, de los cuales 721 se incluyeron en el análisis en la semana 52.

La tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves fue de:

• 0.86 con dupilumab.
• 1.30 con placebo.

La razón de probabilidades (Hazard Ratio) del grupo dupilumab versus placebo fue de 0.66: esto quiere decir que las reagudizaciones moderadas o graves fueron un 33% menos frecuentes con dupilumab.

El FEV-1 pre-broncodilatador aumentó desde el inicio hasta la semana 12 con dupilumab (en promedio, 139 ml) en comparación con placebo (en promedio, 57 ml), con una diferencia significativa de la media en la semana 12 de 82 ml, y en la semana 52 de 62 ml.

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la variación de las puntuaciones del SGRQ desde el inicio hasta la semana 52.

La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos y concordó con el perfil establecido de dupilumab.

Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?

En pacientes con EPOC e inflamación tipo 2, indicada por recuentos elevados de eosinófilos en sangre, el dupilumab se asoció con menos exacerbaciones y una mejor función pulmonar que el placebo.