Nutrición, desnutrición, microbiota y desarrollo (1)

Más de 30 millones de niños en todo el mundo padecen desnutrición aguda moderada. Esta condición es un desafío para la salud global, ya que produce alteración del crecimiento ponderal y lineal, disfunción inmune y metabólica, y a una alteración en el desarrollo del sistema nervioso central, entre otras tantas anomalías.

La desnutrición infantil se puede presentar de diferentes formas:

• Emaciación (bajo peso para la altura, generalmente como resultado de una pérdida de peso severa y aguda).
• Retraso en el crecimiento (baja estatura para la edad, qué refleja desnutrición crónica o recurrente).
• Estar por debajo del peso.
• Deficiencias en vitaminas y minerales.

Numerosos estudios han demostrado que los eventos de la primera infancia, y en particular la nutrición, son críticos para la adquisición (al nacer) y el desarrollo (hasta los 3 años) del microbioma intestinal, el cual contribuye a un desarrollo saludable.

En los primeros 6 meses de vida, el microbioma evoluciona lentamente, ya que la dieta del infante es homogénea, básicamente leche.

La lactancia materna se considera uno de los factores más significativos asociados con la estructura del microbioma neonatal.

La característica más notable es el aumento del nivel de las Bifidobacterias en los bebés alimentados con leche materna. Esta familia de bacterias son protectoras en esta época de la vida, pero dejan de serlo si no se introducen alimentos suplementarios a tiempo, pues podrían influir negativamente en el desarrollo ponderal.

La introducción de alimentos complementarios y/o la interrupción de la lactancia materna induce cambios importantes en la población bacteriana.

Las modificaciones críticas del microbioma intestinal surgen cuando la dieta evoluciona de una composición exclusivamente láctea, a una que incluye alimentos complementarios, en los primeros meses o años de vida. Este período también es crítico para el estado nutricional del niño: una alimentación exclusiva o predominantemente láctea sostenida en el tiempo, sin la inclusión de otros alimentos o prácticas de alimentación, además de conducir a una mayor exposición a patógenos, afecta el microbioma, con posibles impactos en el desarrollo infantil (2).

Los cambios en la composición y madurez del microbioma intestinal podrían correlacionarse, o incluso contribuir, a la desnutrición.

Los niños con niveles de desnutrición aguda moderada a severa tienen defectos en el desarrollo de su microbiota intestinal, predominando gérmenes distintos a los de una microbiota sana (matcheados por edad) y con menor diversidad de bacterias. Estudios clínicos recientes han mostrado que el microbioma intestinal está íntimamente involucrado con el metabolismo de los componentes dietéticos, con el crecimiento, con el entrenamiento del sistema inmunológico y con el desarrollo saludable.

Las intervenciones nutricionales actuales para las formas moderadas y severas de desnutrición, NO se han centrado en la microbiota como un objetivo terapéutico.

Coincidentemente, las terapias existentes han mostrado una eficacia limitada en el tratamiento de las secuelas a largo plazo que afectan a los niños desnutridos y en la reparación de su microbiota.

En estudios anteriores se identificó un grupo de 15 tipos o taxones bacterianos (o ecogrupos, es decir, proteínas emparentadas) que describen el desarrollo normal de una microbiota intestinal sana durante los primeros 2 años de vida posnatal, en miembros sanos de cohortes de nacimiento en varios países designados como de ingresos bajos o medianos.

Los cambios en la abundancia de los taxones del ecogrupo proporcionan una forma de definir la gravedad de las perturbaciones en la microbiota en niños con desnutrición moderada o severa no tratada, así como caracterizar la naturaleza incompleta de la reparación de la microbiota que ocurre cuando estos niños reciben alimentos terapéuticos existentes.

A diferencia de los niños sanos, los niños con desnutrición aguda o crónica tienen una falta de bacterias que son determinantes para el aumento de peso acorde a sexo, edad y altura: el trasplante de materia fecal de niños sanos a ratones libres de gérmenes pero colonizados con microbiota de desnutridos, revierte esta situación.

Un nuevo estudio que relacionó dieta, microbiota y desarrollo infantil (1)

Un grupo de investigadores llevó adelante un estudio, aleatorizado y controlado, en Mirpur, Bangladesh desde noviembre de 2018 hasta diciembre de 2019.

Incluyeron niños con desnutrición aguda o moderada, que tenían entre 12 y 18 meses de edad.

Sobre la base de selección de combinaciones de alimentos básicos en ratones y lechones gnotobióticos (libres de gérmenes), este grupo de estudio desarrolló un prototipo de alimento complementario dirigido a la microbiota (ACDM), cuya composición nutricional era rica en prebióticos. Cada 100 gramos contenía:

• 10 gramos de harina de garbanzo.
• 8 gramos de harina de soja.
• 10 gramos de harina de maní.
• 19 gramos de bananas verdes.
• 29.8 gramos de azúcar.
• 20 gramos de aceite de soja.

Esta fórmula de diseño, se comparó con un alimento suplementario listo para usar (ASLU). Este cada 100 gramos, contenía:

• 18.9 gramos de arroz blanco.
• 21.5 gramos de lentejas.
• 10.5 gramos de leche en polvo descremada.
• 17 gramos de azúcar.
• 29 gramos de aceite de soja.

Esta formulación tenía iguales cantidades de micro-nutrientes, proteína, grasa, carbohidrato y fibra que la formulación que se intentó probar.

Los niños fueron asignados al azar para recibir uno de los 2 preparados alimentarios.

La densidad calórica del ACDM fue menor que la del ASLU (204 kcal frente a 247 kcal por dosis diaria de 50 gramos).

Se midieron las características antropométricas cada 15 días y se documentaron datos sobre complicaciones de salud diariamente.

A los niños se les dieron 2 raciones diarias de 25 gramos de ACDM, o de ASLU, en un centro de estudio local bajo la supervisión de un profesional de la salud.

Se aconsejó a las madres que no modificaran sus prácticas habituales de lactancia materna y alimentación complementaria durante todo el estudio.

Tras completar 3 meses de la intervención, los niños regresaron a su rutina normal de alimentación, pero continuaron siendo monitoreados. Se recolectaron muestras fecales y datos antropométricos 1 mes después de la interrupción del tratamiento.

El objetivo de este estudio fue comparar los datos antropométricos en las 2 poblaciones de los niños con desnutrición aguda moderada a severa.

Los datos antropométricos que se compararon fueron:

• Tasa semanal de cambio en el puntaje z de peso por longitud.
• Puntaje z de peso por edad.
• Circunferencia media del brazo superior.
• Puntaje z de longitud por edad.
• Complicaciones médicas.
• Perfil proteómico (proteínas) plasmático.
• Configuración de microbiota intestinal.

Los grupos se emparejaron por distintos métodos estadísticos, al igual que se despegaron distintos distractores

Los resultados: ¿Qué encontraron en este estudio?

De los 123 niños que fueron aleatorizados, 61 fueron asignados a recibir el ACDM y 62 a recibir el ASLU.

La edad media fue de 15.4 meses.

Un total de 59 niños en cada grupo completaron la intervención de 3 meses y el seguimiento de 1 mes posterior.

Al momento de la inscripción, las características antropométricas y socio demográficas de los niños eran similares en los 2 grupos.

Durante el período de intervención de 3 meses, el porcentaje medio de la dosis diaria de 50 gramos de suplemento que los niños realmente consumieron de cada formulación fue similar (92.5% y 92%, respectivamente).

# Comparaciones antropométricas

Después de la intervención de 3 meses, sugieren, los niños en el grupo ACDM tuvieron mejores resultados que aquellos en el grupo ASLU con respecto al cambio medio (± DE) en 2 de las 4 mediciones antropométricas clave que se evaluaron:

• Puntaje z de peso por longitud.
• Puntaje z de peso por edad.

Con respecto a los puntajes z del peso por longitud, el cambio medio semanal ACDM fue de 0.021, y en ASLU de 0.010, para una diferencia entre grupos de 0.011.

Para los puntajes z del peso por edad, el cambio medio semanal para ACDM fue de 0.017 y en ASLU de 0.010, para una diferencia entre grupos de 0.008.

Para la circunferencia media del brazo superior y el puntaje z de longitud por edad, el cambio medio semanal fue similar en los 2 grupos.

# ¿Cómo variaron las proteínas del plasma en ambos grupos?

Se midieron 4.977 tipos de proteínas en la sangre de 118 niños al inicio del estudio, al mes y a los 3 meses después.

Para cada niño, se hizo un análisis que relaciona cuánto tiempo recibieron suplementos con cambios en su peso en relación con su altura. Esto se midió en un período de 3 meses.

Luego, se examinó cómo esos cambios en el peso se relacionaron con las variaciones en los niveles de proteínas en la sangre antes y después de la intervención.

Se encontraron que 75 proteínas estaban significativamente relacionadas (aumentadas o disminuidas) con el cambio en el peso en relación con la longitud de los niños.

Las proteínas que estaban aumentadas eran principalmente mediadores de la osificación, proteínas de la matriz del cartílago, proteínas que inhiben la reabsorción ósea, proteínas encargadas del desarrollo del sistema nervioso central, factores de crecimiento cerebral y las que se veían disminuidas eran de reactantes de fase aguda, como la hepcidina que reduce la absorción del hierro en estados inflamatorios, promotores de la osteoclastogénesis, la granulisina (citoquina proinflamatoria) y la inmunoglobulina A.

Un total de 714 proteínas presentaron niveles significativamente (Q<0.10) más altos o más bajos después de la suplementación de 3 meses con ACDM , en contraste con 82 proteínas que mostraron alteraciones significativas tras el tratamiento con ASLU.

Las proteínas que aumentaron después de la suplementación con un suplemento llamado ACDM estaban relacionadas con un aumento positivo en el puntaje z del peso por longitud, este aumento fue significativo. Esto es diferente a lo que sucedió con las proteínas en el grupo que recibió ASLU, donde no se encontraron cambios significativos.

Al comparar los 2 tratamientos, se descubrió que las proteínas que más aumentaron en el grupo que recibió ACDM estaban relacionadas con la mejora en el puntaje z del peso por longitud. Dentro de estas proteínas, la que más aumentó fue la “proteína intermedia del cartílago 2”, que no mostró cambios en los niños que recibieron ASLU.

Otras proteínas que aumentaron significativamente en el grupo ACDM, pero no en el grupo ASLU, incluyen la trombospondina-4, que juega un papel importante en el desarrollo de huesos, músculos y sistemas vascular y nervioso, y un inhibidor de osteoclastos llamado SFRP4 que evita la resorción ósea.

Se hizo un subestudio del proteoma plasmático de niños que recibieron ACDM. Se dividió a los niños en 4 grupos (o cuartiles) según cuánto había cambiado su peso en relación con su altura. Cada grupo tenía 15 niños. Los niños en el grupo que mostró el mayor aumento de peso (cuartil superior) comenzaron más desnutridos. Tenían niveles más bajos de mediadores de crecimiento óseo y del neurodesarrollo y más niveles de proteínas inflamatorias en comparación con los niños en el grupo que mostró menos cambio (cuartil inferior). Al final de los 3 meses de recibir ACDM, los niños en el cuartil superior (los que más mejoraron) mostraron mayores aumentos de mediadores de crecimiento óseo y del neurodesarrollo y también tuvieron una reducción significativa en las proteínas proinflamatorias.

# Cambios en la microbiota de los desnutridos tras recibir los prebióticos.

Durante el estudio, se recogieron 706 muestras de heces de los niños. Al principio cada 10 días en el primer mes y luego cada mes. Esto ayudó a ver cómo la suplementación afectaba las bacterias en el intestino.

Por técnica de PCR se identificaron poblaciones bacterianas, y se vio que al comienzo no había diferencias significativas entre ambos grupos.

Con los datos de las muestras se encontraron 23 tipos de bacterias que estaban relacionadas con el crecimiento de los niños, basado en el puntaje z del peso por longitud.

De estas 23 bacterias, 21 estaban relacionadas de forma positiva con el crecimiento y dos bacterias (una de ellas probablemente Bifidobacterium longum y Escherichia coli) estaban relacionadas negativamente con el crecimiento. Seis de estas bacterias asociadas con el crecimiento, pertenecían al ecogrupo de microbiota saludable previamente descrita anteriormente.

Después de usar ACDM, se observaron aumentos en una bacteria llamada Prevotella copri y disminuciones en B. longum.

Entre las bacterias que se encontraron tras un aporte de ACDM y que forman parte del grupo de microbiota “saludable” se incluyen Faecalibacterium prausnitzii, Dorea formicigenerans, Ruminococcus ignavus, y una especie de Clostridium.

Un análisis de covarianza entre las características del proteoma plasmático y los miembros de la microbiota intestinal reveló que los niveles de estas 21 bacterias asociadas en forma positiva al crecimiento tenían correlación con las 70 proteínas plasmáticas que estaban asociadas positivamente con los cambios en los puntajes z del peso por longitud.

Los niveles de bacterias asociadas al crecimiento en los puntajes z del peso por longitud aumentaron significativamente más en la microbiota intestinal de los niños en el grupo ACDM que en la de los niños en el grupo ASLU.

Además, se compararon datos de niños en el grupo ACDM y el grupo ASLU con datos de niños bangladesíes sanos y con microbiota en desarrollo normal. En esta comparación, los niños en el grupo ACDM tuvieron una tasa de cambio significativamente mayor en los niveles de especies de prevotella (incluida P. copri), F. prausnitzii, especies de olsenella y especies de bifidobacterium, todas que estaban más altamente correlacionadas positiva y negativamente con los puntajes z del peso por longitud.

En contraste, los niños en el grupo ASLU no mostraron diferencias significativas en la tasa de cambio en los niveles de ninguna de las 23 bacterias asociadas al crecimiento.

Un mes después de la interrupción de la suplementación, los niveles de la mayoría de las bacterias asociadas al crecimiento y que respondían a ACDM habían comenzado a disminuir. Aunque los puntajes z del peso por longitud estaban disminuyendo en ambos grupos durante este período, la disparidad entre grupos en esta medición se había vuelto aún más pronunciada.

Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?

A pesar de que ACDM tenía una densidad calórica más baja que ASLU, las tasas de cambio en 2 de las medidas (puntajes z del peso por longitud, y peso por edad) apoyan la hipótesis de que ACDM podría promover el crecimiento. Tres meses de análisis clínico es muy poco tiempo para saber si esta significancia estadística se transforma en una significancia clínica.

Se observaron cambios más grandes en los mediadores proteicos plasmáticos del crecimiento óseo, el neurodesarrollo y la inflamación, así como una reparación más completa de la microbiota intestinal en los niños que recibieron ACDM que en aquellos que recibieron ASLU.

Los niños que recibieron ACDM presentaron niveles plasmáticos aumentados de proteínas asociadas con el crecimiento axonal y el desarrollo del sistema nervioso central. No obstante, se necesitan más estudios para determinar si los cambios en los niveles circulantes de estas proteínas reflejan cambios en el propio cerebro. Además, será importante seguir a cohortes de niños con desnutrición aguda moderada que hayan sido tratados con ACDM durante períodos más largos para evaluar si los cambios observados en estas proteínas se correlacionan con mejoras clínicas en el rendimiento cognitivo.

Una característica distintiva de un programa de desarrollo de la comunidad intestinal exitosamente ejecutado en niños bangladesíes (y en aquellos de otros entornos con recursos limitados) es la transición de una comunidad dominada por B. longum durante la lactancia exclusiva o predominante a una en la que Prevotella copri se convierte en un componente principal durante el destete. Aunque B. longum se ha asociado con numerosos resultados beneficiosos en lactantes alimentados al pecho, el nivel de este organismo se asoció negativamente con la tasa de crecimiento ponderal en los niños inscritos en el presente estudio, lo que subraya la importancia de considerar cómo el momento de la intervención nutricional se alinea con el estado de desarrollo de la microbiota.

Se necesitarán ensayos más amplios y con seguimiento a largo plazo, en regiones geográficas dispares para evaluar más a fondo la eficacia de este enfoque terapéutico para tratar la desnutrición infantil.