A raíz de que en Argentina se reportaron 25 casos de coinfecciones de DENV-1 y 2, analizamos en INFOMED un estudio malayo publicado en BMC Infectious Disease, un sitio de The BMJ, del año 2016. Analizan acá el impacto de la coinfección por 2 serotipos del dengue distintos, en las manifestaciones clínicas, la gravedad de la enfermedad, y los parámetros de laboratorio (1).
PUNTOS CLAVE
- En el Boletín Epidemiológico Nacional informaron 25 coinfecciones por 2 serotipos de virus dengue. A raíz de esto, investigamos en INFOMED este fenómeno.
- Encontramos una investigación publicada en BMC Infectious Disease, un sitio de The BMJ, en el año 2016. En esta, analizaron el impacto de la coinfección por 2 serotipos del dengue distintos, en las manifestaciones clínicas, y la gravedad de la enfermedad.
- El virus dengue tiene 4 serotipos distintos (DENV-1 a 4). Una coinfección se da cuando una persona se infecta a partir del mosquito Aedes portador de 2 serotipos de DENV distintos, o cuando 2 mosquitos, cada uno portador de un serotipo de DENV en particular, infectan con poca diferencia de tiempo a la misma persona.
- Incluyeron a todos los pacientes hospitalizados, consecutivamente, con un antígeno NS1 positivo, durante un brote en Malasia (de enero a abril del 2014).
- De los 262 pacientes hospitalizados por dengue, 40 pacientes (15.3%) tenían coinfecciones por DENV (es decir, 1 de cada 7): la combinación más frecuente fue DENV-1/DENV-2 (85%). De las monoinfecciones, el 77% fueron por DENV-1, y menos del 20%, fueron por DENV-2.
- Los individuos con coinfecciones tuvieron en general, una enfermedad más grave: los síntomas de alarma fueron 3.14 veces más frecuentes, así como el derrame pleural, hasta 12 veces más frecuente, comparado con las monoinfecciones.
- La plaquetopenia severa (< 50.000 plaquetas/mm³), y mayores valores de creatinina, también fueron más frecuentes en estos pacientes.
- La diarrea, y las mialgias, fueron más frecuentes en los individuos infectados por un solo serotipo de dengue, que en los individuos coinfectados.
- Este estudio nos marca como los individuos con coinfecciones por 2 virus dengue distintos, algo bastante probable donde el dengue es hiperendémico, corren más riesgos que los individuos infectados por un solo serotipo.
El dengue: una amenaza global, con regiones «calientes»
La infección por el virus dengue es una amenaza para la salud mundial: alrededor de la mitad de la población mundial corre riesgo de infectarse y 0.5 millones de personas requieren hospitalización cada año (después de la temporada 2022-2023, estos números probablemente sean mayores).
Es una de las enfermedades virales humanas transmitidas por uno de los vectores más importante.
Del total de las infecciones sintomáticas anuales por dengue en todo el mundo, los países asiáticos soportan el 70% de esta carga, lo que convierte a esta región en un epicentro de la actividad del dengue.
Las infecciones por este virus pueden provocar una amplia gama de manifestaciones clínicas, que van desde fiebre leve hasta un síndrome de shock por dengue potencialmente mortal.
Distintas clasificaciones de la misma enfermedad
Antes se clasificaba la enfermedad como dengue, dengue hemorrágico y síndrome de shock por dengue.
La clasificación del dengue de 2009 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el dengue como dengue con o sin signos de alarma, y dengue grave.
DENGUE: CRITERIOS DE ALARMA
Los signos alarma son:
- Dolor abdominal
- Vómitos persistentes (≥ 2 días consecutivos)
- Acumulación clínica de líquido (ascitis, derrame pleural y/o pericárdico)
- Sangrado de las mucosas
- Hepatomegalia (> 2 cm)
- Aumento del hematocrito (hemoconcentración), concurrente con una rápida disminución en el recuento de plaquetas
- Letargo
DENGUE GRAVE: SUS CRITERIOS
Los criterios de dengue grave son:
La definición de dengue grave de la OMS de 2009, incluye al menos 1 de estos 3 criterios:
- Fuga de plasma grave, que provoca shock (estrechamiento de la presión del pulso a ≤ 20 mmHg, presión arterial sistólica < 90 mm Hg o presencia de signos de perfusión capilar deficiente, como extremidades frías, llenado capilar deficiente o taquicardia), o edema pulmonar con dificultad respiratoria (frecuencia respiratoria ≥ 30/min con saturación de oxígeno ≤ 92% a aire ambiente, o que requiere ventilación mecánica).
- El sangrado severo se definió como sangrado con inestabilidad hemodinámica que requiere reposición de líquidos por shock y/o transfusión de sangre, o concentrado de células o cualquier sangrado que ponga en peligro la vida, (por ejemplo, hematemesis, melena o sangrado intracraneal).
- Disfunción orgánica grave (insuficiencia hepática grave, con aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≥ 1000 UI/L), encefalopatía, miocarditis, o la insuficiencia renal aguda.
El virus y sus patrones de infección
El DENV es un virus de ARN de cadena positiva de la familia Flaviviridae. Este tiene 4 serotipos distintos (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4).
Es transmitido a los humanos por el mosquito Aedes, principalmente el mosquito Aedes aegypti.
El dengue es hiperendémico en muchos países, incluido Malasia (y más cerca nuestro, Brasil), con los 4 serotipos de DENV circulando simultáneamente, con fluctuaciones de los serotipos dominantes a lo largo del tiempo y la ubicación.
Cada serotipo de virus tiene sus características clínicas propias. Algunos estudios han sugerido que el DENV-2 provoca una enfermedad más grave, mientras que el DENV-1 es responsable de una enfermedad más leve.
Convivencia de distintos virus y coinfecciones
Una coinfección se da cuando una persona se infecta a partir del mosquito Aedes portador de 2 serotipos de DENV distintos, o cuando 2 mosquitos, cada uno portador de un serotipo de DENV en particular, infectan con poca diferencia de tiempo a la misma persona.
La cocirculación de múltiples serotipos de DENV en la misma región, invariablemente facilita la aparición de coinfecciones con tasas que van desde el 5-30%, hasta el 40- 50%.
Este fenómeno aumentó la importancia de comprender el papel de las coinfecciones en el resultado clínico de la enfermedad.
Sin embargo, aunque la cocirculación del DENV es razonablemente común en los países tropicales, hasta ahora se ha puesto muy poco énfasis en estas.
Para comprender mejor estos casos, un grupo de investigadores malayos llevó adelante una gran revisión.
Un nuevo estudio malayo
Un grupo de investigadores de Malasia llevó adelante un estudio retrospectivo, con el objetivo de determinar las características clínicas y de laboratorio de los pacientes hospitalizados con infecciones por DENV, explorando específicamente los efectos de las coinfecciones por DENV en estos pacientes.
- Incluyeron a todos los pacientes hospitalizados, consecutivamente, con un antígeno NS1 positivo, durante un brote (de enero a abril del 2014).
- Hicieron pruebas de PCR múltiplex en las muestras de suero positivas para NS1, para detectar y determinar los distintos serotipos de DENV, y descartar Chikungunya.
- Todas las muestras de suero positivas para PCR se inocularon en cultivos de células de Aedes Albopictus C6/36.
- Se repitió la PCR múltiple en el sobrenadante del primer pase ciego de las células infectadas con suero.
- Se sometieron muestras aleatorias de sobrenadante del primer pase de células infectadas con C6/36 a una secuenciación del genoma completo.
Se compararon las variables clínicas y de laboratorio entre pacientes con y sin coinfecciones por DENV.
Los resultados: ¿qué encontraron en este estudio?
De las 290 muestras de suero positivas para NS1, 280 fueron positivas por PCR para DENV.
Las historias clínicas de 262 de estos 280 pacientes con PCR positiva estuvieron disponibles para su análisis.
Se identificaron los 4 serotipos de DENV.
De los 262 pacientes hospitalizados por dengue, 40 pacientes (15.3%) tenían coinfecciones por DENV (es decir, 1 de cada 7):
- DENV-1/DENV-2 (85 %)
- DENV-1/DENV-3 (12.5 %)
- DENV-2/DENV-3 (2.5 %)
La coinfección más frecuente fue DENV-1 con DENV-2.
Otros 222 pacientes (84.7%) estaban infectados con un solo serotipo de DENV (monoinfección):
- DENV-1 (76.6 %)
- DENV-2 (19.8 %)
Las infecciones secundarias por dengue ocurrieron en el 31.3% de los pacientes (reinfecciones).
Las secuencias completas del genoma de muestras aleatorias que representan DENV-1 y DENV-2 mostraron heterogeneidad entre los DENV.
Los pacientes tenían de 3 a 75 años, con una edad media de 27.7 años.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Los síntomas más comunes en las coinfecciones fueron:
- Fiebre (99.2 %)
- Vómitos (63 %)
- Mialgias (59.5 %)
- Artralgias (56.9 %)
- Diarrea (45.8 %)
El derrame pleural y la presencia de signos de alarma fueron significativamente mayores en el grupo de pacientes coinfectados. En efecto, el derrame pleural fue 12 veces más frecuente en las coinfecciones, y los signos de alarma, 3.14 veces más, que en las infecciones por un solo serotipo del virus.
La diarrea se asoció negativamente con la coinfección (fue más frecuente en los individuos infectados por un solo serotipo).
La estadía hospitalaria media fue de 4 días.
CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO
Los pacientes coinfectados por DENV-2 tuvieron con más frecuencia trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50.000/mm³), mientras que las monoinfecciones por DENV-2 se presentaron más comúnmente con mialgias.
Los niveles elevados de creatinina fueron más frecuentes entre los pacientes coinfectados.
La hemoconcentración y las manifestaciones hemorrágicas no fueron mayores entre los pacientes coinfectados.
DENGUE GRAVE: SEROTIPOS
Los serotipos más asociados con dengue grave fueron DENV-1 (n = 9), DENV-2 (n = 1), y DENV-3 (n = 1), en pacientes monoinfectados, y DENV-1/DENV-2 (n = 5) y DENV-1/DENV-3 (n = 1) entre los pacientes coinfectados.
Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?
Las coinfecciones por DENV no son infrecuentes en una región donde el virus es hiperendémico, y los pacientes coinfectados tienden a presentar manifestaciones clínicas más graves, en comparación con los pacientes monoinfectados.
