En The Lancet, a partir de una investigación recientemente publicada (1), nos acercan las respuestas, en un interesante comentario de un experto (2).
PUNTOS CLAVE
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El remdesivir es un inhibidor polimerasa de ARN viral, del grupo de los antivirales. Desde el inicio de la pandemia, distintos ensayos clínicos fueron mostrando resultados contradictorios, aunque varios mostraron beneficios en su uso, principalmente en pacientes con algún tipo de apoyo respiratorio, aunque también en fases más precoces de la enfermedad.
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Un grupo de investigadores suizos llevó adelante un meta-análisis sobre 10.480 pacientes hospitalizados con Covid-19, desde junio del 2020, hasta abril del 2021, y sus resultados fueron publicados en The Lancet.
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El resultado primario medido fue mortalidad a 28 días. Compararon remdesivir versus placebo. Los pacientes hospitalizados con Covid-19 tuvieron una mortalidad a 28 días, un 12% menor que los asignados a recibir placebo.
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Los pacientes que no estaban con soporte ventilatorio u oxígeno suplementario al ingreso, y que recibieron remdesivir, tuvieron una mortalidad un 20% menor que los que recibieron placebo.
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Los estudios analizados no tuvieron el suficiente poder estadístico para evaluar el beneficio del remdesivir sobre los pacientes que estaban ventilados, o con cánula nasal con alto flujo de oxígeno, al momento de recibir la droga.
En The Lancet Respiratory Medicine, un grupo de investigadores suizos abordó una controversia de 3 años: ¿El remdesivir reduce la mortalidad en pacientes hospitalizados por Covid-19?
Remdesivir en el Covid-19: breve historia
El remdesivir es un inhibidor de la ARN polimerasa viral que se evaluó en pacientes hospitalizados por Covid-19 en febrero de 2020, en el Ensayo de Tratamiento Adaptativo de Covid-19 (ACTT-1) del Instituto Nacionales de Salud (NIH). Este fue un ensayo estratificado, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo que inscribió a 1062 pacientes, que se completó en 59 días. ACTT-1 mostró:
- Un tiempo de recuperación significativamente más corto con remdesivir que con placebo (5 días más cortos en general, y 7 días más cortos para los pacientes más enfermos).
- Una mejoría del estado clínico un 50 % más rápida.
- Una progresión a ventilación no invasiva un 30 % menor.
- 43% menos de progresión a la ventilación mecánica invasiva.
- 45% de reducción en la mortalidad a los 14 días: todos los criterios de valoración pre-especificados con resultados significativos.
En abril del 2020, la junta de monitoreo de seguridad de datos de ACTT-1 recomendó detener el ensayo debido a los beneficios significativos de remdesivir, y le administraron la droga a todos los que habían recibido placebo.
Los resultados de ACTT-1 fueron claros: remdesivir se asoció con un tiempo de recuperación más rápido, una estancia hospitalaria más corta, una progresión reducida a la ventilación mecánica, y una mortalidad más baja, todos los resultados son centrados en el paciente, algo totalmente relevante para la atención clínica. Pese a estos resultados, no se modificaron las principales guías médicas para los pacientes hospitalizados por Covid-19.
Sin embargo, tanto la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y el NIH, recomendaron remdesivir solo para pacientes con oxígeno suplementario. Estas recomendaciones se hicieron a pesar de que todos los subgrupos de asistencia respiratoria se superpusieron, y que no hubo heterogeneidad (interacción) en el tratamiento, lo que indicó que los beneficios de remdesivir fueron similares entre los subgrupos.
Las guías de la Organización Mundial de la Salud no recomendaron en absoluto el tratamiento con remdesivir, y posteriormente agregó una recomendación contra su uso en pacientes hospitalizados con Covid-19, sobre la base de los resultados provisionales del ensayo SOLIDARITY.
Luego, los resultados finales de este ensayo mostraron que el tratamiento con remdesivir condujo a una reducción significativa de la mortalidad hospitalaria, en pacientes con o sin oxígeno suplementario (razón de probabilidades 0,86), y a una progresión significativamente menor a ventilación mecánica o muerte (razón de probabilidades 0·84).
El nuevo estudio suizo: un meta-análisis
El meta-análisis de datos de pacientes individuales realizado por el equipo de investigadores suizos incluyó 10.480 pacientes, de 8 ensayos clínicos controlados aleatorios, de distintas partes del globo, desde febrero del 2020 a abril del 2021.
Concluyó que el remdesivir reduce significativamente la mortalidad en pacientes hospitalizados con Covid-19, con o sin oxígeno suplementario, en un 20% (razón de probabilidades 0.80).
También se observó una reducción significativa adicional en la progresión a ventilación mecánica o muerte con remdesivir (razón de probabilidades 0·63), en un 37%.
No se pudo llegar a una conclusión para los pacientes que recibieron ventilación mecánica, a partir de cánula nasal de alto flujo, debido a la falta de poder estadístico, probablemente por un bajo tamaño de la muestra.
En términos de seguridad del paciente, el meta-análisis mostró que los eventos adversos de grado 3 o 4, y los eventos adversos graves, no aumentaron con remdesivir. Esto quiere decir que el uso de la droga, fue seguro.
Además, no debería sorprender que si remdesivir redujo significativamente la mortalidad en pacientes que recibieron oxígeno suplementario, los pacientes que recibieron remdesivir, más temprano en el curso de Covid-19, también deberían beneficiarse: tales hallazgos fueron demostrados por el ensayo SOLIDARITY, y en este meta-análisis (hubo una supervivencia significativamente mejor, y menor progresión a ventilación mecánica o muerte, en los pacientes hospitalizados con o sin oxígeno suplementario); por múltiples estudios comparativos de eficacia del mundo real a gran escala de diferentes países (supervivencia y recuperación clínica significativamente mejores en pacientes hospitalizados sin oxígeno suplementario), y por el ensayo PINETREE (progresión significativamente menor a hospitalización o muerte en pacientes ambulatorios de alto riesgo sin oxígeno suplementario).
Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?
En resumen, este meta-análisis de datos de pacientes individuales agrega evidencia científica relevante y respalda, tanto la menor progresión a la ventilación mecánica, como los importantes beneficios de supervivencia de remdesivir para pacientes hospitalizados por Covid-19, con o sin oxígeno suplementario.
El estudio sugiere enfoques individualizados para el tratamiento con remdesivir para los pacientes con ventilación mecánica, siendo un ejemplo práctico continuar con remdesivir para combatir la insuficiencia respiratoria progresiva debido a la replicación viral persistente del SARS-CoV-2.
El dar prioridad a los resultados de subgrupos con poca potencia estadística, en lugar de a los resultados globales potenciados, ayudó a evitar que las directrices de los NIH y la IDSA recomendaran remdesivir a pacientes hospitalizados por Covid-19 sin oxígeno suplementario durante casi 2 años, y a priorizar los resultados provisionales de un ensayo de alto riesgo de sesgo, sobre los resultados completos y beneficiosos de un ensayo de bajo riesgo de sesgo, ayudó a evitar que las pautas de la Organización Mundial de la Salud recomendaran remdesivir a cualquier paciente durante casi 3 años.
En el contexto de una pandemia mortal, hubiera sido beneficioso para estos paneles haber errado en el lado de la inclusión, y el beneficio en lugar de centrarse en los resultados de subgrupos e intermedios como evidencia de ningún beneficio, particularmente a la luz de la robusta y positiva preespecificación general.
Los hallazgos en los resultados de un ensayo estratificado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con un perfil de seguridad del paciente tranquilizador (sin diferencias en los eventos adversos entre remdesivir y placebo) y la fuerte plausibilidad biológica y clínica de que el beneficio antiviral se extendería a los pacientes en las primeras etapas de Covid-19 (antes de requerir oxígeno suplementario).
Plantean acá que toda la comunidad científica, y las autoridades sanitarias, deberían aprender de estos errores, para brindar recomendaciones científicas más confiables, que beneficien directamente la atención individual de los pacientes en todo el mundo, y abogar por el acceso equitativo a terapias antivirales seguras y que salvan vidas, como el remdesivir, en los países de ingresos bajos y medianos.
