Se publicó recientemente en Nature una investigación con los resultados de un ensayo de una vacuna contra la forma más frecuente de cáncer de páncreas (1). Lo revisamos en INFOMED.
PUNTOS CLAVE
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El cáncer de páncreas más común es el adenocarcinoma ductal pancreático: este representa el 85% de las neoplasias de este órgano.
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El adenocarcinoma ductal pancreático es la tercera causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos. Su incidencia está en aumento, y pese a los distintos tratamientos, la tasa de supervivencia a 5 años es baja.
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La cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo. Dada su presentación usualmente tardía, solo el 15-20% de los afectados son candidatos a pancreatectomía.
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A pesar de la cirugía, el 90% de los pacientes tienen recurrencia dentro del año, por lo que se requiere, casi siempre, de un tratamiento de radioterapia y/o quimioterapia.
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Investigadores de un centro oncológico de Estados Unidos crearon una vacuna terapéutica contra el cáncer, individualizada, basada en ARNm, dirigida a un grupo de antígenos asociados al cáncer de páncreas.
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La combinación de Atezolizumab adyuvante, Cevumeran autogénico y mFOLFIRINOX indujo una actividad sustancial de células T, lo que puede correlacionarse con la recurrencia tardía del adenocarcinoma ductal pancreático, la forma más frecuente de cáncer de páncreas.
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El uso de Cevumeran autogénico adyuvante, una vacuna de ARN mensajero personalizada desarrollada por BioNTech, estimuló una respuesta de células T que persistió hasta 2 años, y que parece retrasar en el 50% de los pacientes la recurrencia del adenocarcinoma pancreático ductal resecado, cuando se combina con un esquema de quimioterapia (FOLFIRINOX modificado) e inmunoterapia (Atezolizumab), según resultados de un ensayo de fase 1 sobre 16 participantes.
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Estos resultados son promisorios, aunque preliminares, y estamos aún lejos de su aplicación clínica. Se abre con estos resultados un nuevo capítulo en lo que es la «medicina de precisión».
Hablemos de adenocarcinoma ductal pancreático
En general, cuando hablamos de cáncer de páncreas, hablamos del Adenocarcinoma Ductal Pancreático, que representa el 85% de las neoplasias de páncreas. Es más, el 95% de los cánceres de páncreas derivan de elementos exócrinos.
El Adenocarcinoma Ductal Pancreático es la tercera causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos, y la séptima causa de muerte por cáncer a nivel mundial.
Tiene una incidencia creciente, y tiene una tasa de supervivencia a 5 años es del 12%. Es decir, la mortalidad, a los 5 años, es del 88%: casi 9 de cada 10 personas, mueren. La cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo. Dada su presentación tardía, solo el 15-20 % de los pacientes son candidatos a realizar una pancreatectomía.
A pesar de la cirugía, casi el 90% de los pacientes tienen una recurrencia de la enfermedad, en una mediana de 7 a 9 meses, y la supervivencia general, a los 5 años, es de alrededor del 8-10%, si había ganglios afectados al momento del diagnóstico, y del 30%, sin estos.
El 70% de estos tumores están en la cabeza del páncreas, 20-25% en el cuerpo y cola, y el resto, en todo el órgano.
Un poco de clínica
Los síntomas de presentación más comunes son:
- Pérdida de peso (86%)
- Astenia (85%)
- Anorexia (83%)
- Dolor (79%). Generalmente insidioso, 1 o 2 meses antes de la presentación, en el epigastrio, tipo visceral, irradiado al dorso, empeora de noche, al comer o al acostarse
- Ictericia (56 %). Generalmente progresiva. Puede acompañarse de coluria, y prurito o picazón
Además, pueden tener náuseas, vómitos, coluria, dolor de espalda, estearorrea (aumento del contenido de grasa de la materia fecal), y fenómenos trombóticos.
Los signos más frecuentes son ictericia, hepatomegalia, masa en cuadrante superior derecho o en epigastrio, caquexia o adelgazamiento extremo, ascitis, y el signo de Courvoisier (vesícula no dolorosa, palpable).
También se puede presentar como una diabetes de reciente comienzo. Algunos pacientes tienen fenómenos paraneoplásicos en piel, como penfigoide bulloso o cicatrizal. Las metástasis más frecuentes son en hígado, peritoneo, un ganglio supraclavicular (nódulo de Virchow), o en forma de masa periumbilical (ganglio de la Hermana María José).
Entre las pruebas diagnósticas se usan la ecografía, la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, o CPRE (o ERCP, por su sigla en inglés).
La biopsia percutánea con aguja fina puede hacerse guiada por ecografía o tomografía, con una sensibilidad del 80 al 100 % (según tamaño del tumor, y experiencia del operador).
Un marcador en sangre: CA 19-9 (Carbohidrato Antigen 19-9)
Para el cáncer de páncreas, la sensibilidad da la medición de CA 19-9 es del 70-92 %, y la especificidad, 68-92 %. El corte en plasma es de 37 unidades/mililitro. No se recomienda la medición del CA 19-9 como técnica de tamizaje: su mayor utilidad es para el seguimiento.
Tratamientos actuales
La única chance curativa es la resección, aunque sólo el 15-20% son resecables al diagnóstico.
La irresecabilidad local es frecuente, muchas veces por invasión vascular. Dadas las altas chances de recurrencia aún en resecciones completas (R0) (20-80%), se requiere quimioterapia, radioterapia, o esquemas combinados casi siempre.
Aunque las quimioterapias adyuvantes con múltiples agentes retrasan la recurrencia, y son el tratamiento estándar en el adenocarcinoma ductal pancreático extirpado quirúrgicamente, casi el 80% de los pacientes tienen recurrencia de la enfermedad alrededor de los 14 meses, y su supervivencia global a 5 años es de < 30%.
La radioterapia, los productos biológicos y las terapias dirigidas también son ineficaces: son casi completamente insensibles (<5% de tasa de respuesta) a los inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Esta insensibilidad se atribuye en parte al hecho de que estos tumores tienen una baja tasa de mutación, lo que genera pocos neoantígenos, que son proteínas generadas por mutación del ADN, normalmente ausentes de los tejidos sanos, y que «marcan» a los cánceres como extraños para las células T. Esto hace que sean débilmente antigénicos, con pocas células T infiltrantes y, en definitiva, con una baja respuesta inmune que defienda al paciente contra las células tumorales.
Observaciones recientes han demostrado que, de hecho, la mayoría de los adenocarcinomas ductales pancreáticos albergan más neoantígenos de lo previsto. Además, los estudios de sobrevivientes a largo plazo de estos tumores mostraron que los neoantígenos pueden estimular a las células T, que van a ser las encargadas de luchar contra las células tumorales.
Los tumores primarios, enriquecidos en neoantígenos inmunogénicos, también albergan una densidad alrededor de 12 veces más alta de células T CD8+ activadas, lo que se correlaciona con una recurrencia tardía de la enfermedad, y una mayor supervivencia del paciente.
Por lo tanto, dado que la mayoría de estos tumores albergan neoantígenos con el potencial de estimular las células T, el administrar neoantígenos podría inducir la formación de células T específicas para estos, lo que puede mejorar los resultados de los pacientes. Estos neoantígenos podrían ser blancos de vacunas.
Nace una nueva vacuna: Cevumeran autógenico
Investigadores de un centro oncológico de Estados Unidos, el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, crearon una vacuna terapéutica contra el cáncer (es decir, para tratar), individualizada, y basada en ARNm, dirigida a un grupo de antígenos asociados al tumor de páncreas (neoantígenos), que se expresan específicamente en el paciente. Esta vacuna tiene actividades inmunoestimuladoras y antineoplásicas.
Tras su administración, el Cevumeran autogénico es captado y traducido por células presentadoras de antígenos, que sintetizan la proteína, y la presentan a través de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad, en su superficie.
Esto conduce a la inducción de una respuesta inmunitaria dependiente tanto de linfocitos T citotóxicos, como de células T de memoria, contra las células cancerosas, que expresan en su superficie antígenos asociados a tumores (2).
Un nuevo ensayo «dirigido»
En un ensayo de fase I, probaron el Cevumeran autogénico con adyuvante, una vacuna de neoantígenos individualizada, basada en nanopartículas lipoplex de ARNm de uridina, que fue sinterizada en tiempo real a partir de células de un tumor de adenocarcinoma ductal pancreático extirpado quirúrgicamente (es decir, a partir del tumor que sacaron, hicieron una vacuna contra esas mismas células tumorales, en forma personalizada).
Todos los pacientes enrolados tenían un ECOG PS de 0-1, con un tumor de páncreas resecable, sin metástasis, y con al menos 5 neoantígenos. Después de la cirugía tenían que ser R0 o R1, según los márgenes de resección. El objetivo fue reclutar 20 pacientes. Todos se sometieron a duodenopancreatectomía, con o sin esplenectomía.
Los tumores extirpados se estudiaron en los laboratorios de BioNTech, el socio fabricante de la vacuna Covid-19 de Pfizer. Se extrajo el ADN de los neoantígenos del tumor, y se diseñó una vacuna «personalizada» tipo ARNm para cada paciente.
Después de la cirugía, administraron secuencialmente (i) Atezolizumab (una inmunoterapia anti-PD-L1), (ii) una versión modificada de un régimen de quimioterapia de 4 fármacos (mFOLFIRINOX, con ácido folínico, fluorouracilo, irinotecán y oxaliplatino), y (iii) Cevumeran autogénico (con un máximo de 20 neoantígenos por paciente). Los 2 primeros son la terapia estándar en estos pacientes (con alguna modificación), mientras que el tercer elemento es la terapia experimental.
El Cevumeran autogénico se administró una vez por semana, durante 7 semanas, por vía intravenosa, y se agregó una octava dosis (refuerzo), a la semana 17 de iniciado el tratamiento, y un segundo refuerzo a la semana 46 (es decir, 9 dosis en total).
Los puntos finales medidos incluyeron (i) la generación de células T específicas para neoantígenos inducidas por la vacuna, (ii) la supervivencia libre de recurrencia de 18 meses, y (iii) la viabilidad oncológica. Trataron a 16 pacientes con Atezolizumab y Cevumeran autogénico, y luego a 15 pacientes con mFOLFIRINOX.
Los resultados: ¿qué vieron en este estudio?
El Cevumeran autogénico fue bien tolerado, e indujo la formación de células T específicas contra neoantígenos de alta magnitud «de novo», en 8 de 16 pacientes, y la mitad se dirigió a más de un neoantígeno de la vacuna.
Utilizando una nueva estrategia matemática para rastrear clones de células T (CloneTrack) y ensayos funcionales, descubrieron que las células T expandidas por la vacuna comprendían hasta el 10% de todas las células T de la sangre, y que se volvieron a expandir con un refuerzo de la vacuna, e incluyeron a células T CD8 + efectoras específicas contra un neoantígeno polifuncional de larga duración.
En la mediana de seguimiento de 18 meses, los pacientes con linfocitos T expandidos por la vacuna (respondedores) tenían una mediana de supervivencia libre de recurrencia más larga (no alcanzada, o sea, que «sobrevivieron» al tiempo del estudio), en comparación con los pacientes sin linfocitos T expandidos por vacuna (no respondedores; 13.4 meses de supervivencia).
Para ver si la aptitud inmunológica de los pacientes era igual, probaron las respuestas que tenían a la vacuna contra el SARS-CoV-2, entre los respondedores y los no respondedores a la vacuna contra el cáncer de páncreas: las respuestas inmunes en ambos grupos a la vacuna ARNm contra el Covid-19 fueron equivalentes.
Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?
La combinación de Atezolizumab adyuvante, Cevumeran autogénico y mFOLFIRINOX indujo una actividad sustancial de células T, lo que puede correlacionarse con la recurrencia tardía del adenocarcinoma ductal pancreático, la forma más frecuente de cáncer de páncreas.
El uso de Cevumeran autogénico adyuvante, una vacuna de ARN mensajero personalizada desarrollada por BioNTech, estimuló una respuesta de células T que persistió hasta 2 años, y parece retrasar en 50% de los pacientes la recurrencia del adenocarcinoma pancreático ductal resecado, cuando se combina con un esquema de quimioterapia (FOLFIRINOX modificado) e inmunoterapia (atezolizumab), según resultados de un ensayo de fase 1 sobre 16 participantes.
Estos resultados son promisorios, aunque preliminares, y estamos aún lejos de su aplicación clínica. Se abre con estos resultados un nuevo capítulo en lo que es la «medicina de precisión» (3).
