Un grupo de investigadores publicó en Science en enero del 2022 El análisis longitudinal revela una alta prevalencia del virus de Epstein-Barr asociado con la esclerosis múltiple (1), un reporte con una de las investigaciones más importantes del año: el virus Epstein-Barr podría ser la principal causa de esclerosis múltiple. Qué implica esto. Lo revisamos en INFOMED.
PUNTOS CLAVE
- La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica del sistema nervioso central.
- La causa subyacente es desconocida, aunque se cree que el virus Epstein-Barr (EBV) puede ser la principal causa. Sin embargo, no todas las personas que tienen una infección por EBV, desarrollan EM.
- Usando datos de millones de militares de los Estados Unidos, seguidos durante 20 años, un grupo de investigadores encontró que la infección por EBV aumenta en una forma muy importante el riesgo de padecer EM, y que esta precede al desarrollo de la enfermedad, lo que apoya el rol potencial del virus en el desarrollo de la EM.
¿Qué es la esclerosis múltiple?
La esclerosis múltiple (EM) es una condición desmielinizante crónica del sistema nervioso central, de origen desconocido. En esta se produce la desmielinización por un proceso inmunomediado del cerebro y de la médula espinal.
Se caracteriza por presentar múltiples focos de desmielinización con pérdida de oligondendrocitos, y cicatrices en la astroglia. La injuria axonal es la característica patológica más prominente.
Se sospecha de la enfermedad cuando el cuadro clínico sugiere el compromiso desmielinizante focal o multifocal del sistema nervioso central.
El paciente típico es un adulto joven, con uno o más episodios distintos de disfunción del sistema nervioso central, tales como neuritis óptica, signos y síntomas de vías largas, síndrome de tronco del encéfalo y medular, seguido de una resolución, al menos parcial.
Los síntomas se desarrollan en el curso de horas o días, y gradualmente remiten en semanas o meses, muchas veces en forma incompleta, es decir, con una secuela neurológica. Los síntomas de presentación pueden ser focales (consistente con una lesión única), o multifocales (consistente con más de una lesión).
El diagnóstico es relativamente sencillo en los pacientes que presentan síntomas y lesiones características en la resonancia magnética, con un patrón de recaídas y remisiones a lo largo del tiempo.
¿Qué tiene que ver el virus Epstein-Barr (EBV) con la EM?
Se propuso como hipótesis, que la EM es causada por la infección del EBV. Este es un virus de la familia de los herpes, que luego de la infección inicial, persiste en los linfocitos B del huésped a lo largo de toda la vida.
La relación entre el EBV y la EM surge a partir de distintos hallazgos:
- Hay un mayor riesgo de EM luego de presentar mononucleosis infecciosa.
- En los pacientes con EM puede haber títulos altos de anticuerpos (AC) contra los antígenos nucleares del EBV (anti-EBNA, EBV Nuclear Antigens).
- Se ha reportado en algunos estudios la presencia del EBV en las lesiones desmielinizantes de la EM, pero no en todos.
La evidencia de causalidad, sin embargo, permanece inconclusa. Causalidad implica que algunos individuos, que desarrollan EM luego de una infección por EBV, no la hubieran desarrollado si no se hubieran infectado con el virus.
En este caso, aplicar el estándar de oro de los estudios clínicos, es decir, un ensayo clínico controlado, es difícil: más del 95% de la población adulta está infectada por este virus, y la EM es una enfermedad relativamente rara.
Lo nuevo: el estudio que relacionó al EBV con la EM
Usaron la población del ejército de los Estados Unidos. Esta es racialmente diversa, e incluye más de 10 millones de individuos. Identificaron los casos de EM en una cohorte compuesta por personal militar en actividad, en un período de 20 años (1993-2013).
Los miembros activos del ejército se testean de rutina para HIV al ingreso y cada 2 años, y se guardan muestras de suero tras cada prueba (más de 62 millones de muestras).
Primero, evaluaron en la muestra del ingreso, si tenían AC, o no, contra el EBV, para ver su relación con la presentación de la EM durante el período de servicio activo:
– El 5.3% de los individuos tenían AC negativos contra el EBV en la primera prueba (cientos de miles de adultos jóvenes EBV negativos, en riesgo de infección por EBV, y de presentar EM).
Se documentaron 995 casos de EM entre el personal activo (incluidos 315 casos del estudio anterior, donde midieron los AC al ingreso).
En cada caso, se identificaron hasta 3 muestras previas a la presentación de la EM: la primera disponible, la tomada antes de la presentación de la enfermedad, y una entre estas.
La mayoría de los individuos tenían menos de 20 años cuando se tomó su primera muestra, y en promedio, la mayoría desarrolló su primer síntoma de EM 10 años después.
Se matcheó cada caso con 2 individuos seleccionados al azar, de similares características, que estaban en servicio activo, durante el mismo período de tiempo (es decir, en una relación 1:2). Compararon así 801 casos de EM, con 1566 controles, para evaluar el estado de «infección» por EBV:
- De 801 casos de EM, solo 1 caso fue en un individuo negativo para EBV en la última muestra, que fue colectada en promedio 1 año antes de la presentación de la enfermedad. El riesgo relativo de tener EM con AC EBV positivos, versus AC EBV negativos, fue 26.5 veces mayor (razón de probabilidades, HR, 26.5).
- Al ingreso, 35 casos de EM y 107 controles pareados con estos, eran negativos para EBV. De los 35 casos de EM con EBV negativo, 34 se infectaron con el virus durante el seguimiento, y todos desarrollaron AC antes de la presentación de la EM.
El tiempo medio desde la primera prueba de AC positiva para EBV, y la presentación de la enfermedad fue de 5 años, y la media del tiempo de la seroconversión de los individuos negativos, hasta la presentación de la enfermedad, fue de 7.5 años.
La mayor tasa de seroconversión entre los individuos que desarrollaron EM durante el seguimiento (97%, versus los 57% en los que no), fue 32.4 veces más frecuente (HR 32.4, IC 4.3 a 245.3, P menor a 0.001).
Para ver si factores ambientales, personales, de comportamiento se relacionan con una predisposición tanto a la infección por EBV, como a desarrollar EM, hicieron un análisis parecido, pero del citomegalovirus (CMV), el otro virus herpes muy parecido al EBV, con una vía de transmisión similar (saliva).
En este caso, la seroconversión de los individuos negativos que desarrollaron EM, los que no, fueron similares. Es más, las tasas de EM en los individuos positivos para CMV, fueron menores, que en los individuos negativos para CMV. Esto apoya la teoría de que la respuesta inmune al CMV puede atenuar los efectos adversos del EBV.
Se evaluó la relación temporal entre la infección por EBV el desarrollo de EM. En forma similar a otras enfermedades neurológicas, los mecanismos patológicos que llevan a la EM empiezan varios años antes de su presentación clínica.
Para ver la relación temporal entre la infección por EBV y la EM, se midió en el tiempo la concentración de los neurofilamentos de cadena liviana (sNfL, por su sigla en inglés), un marcador sensible, aunque no específico, del proceso se degeneración neuronal. Sus niveles se incrementan aproximadamente 6 años antes de la presentación de la enfermedad, y suelen ser un marcador bastante preciso del momento de inicio de la enfermedad.
Se midieron los sNfL en muestras de los individuos que eran EBV negativos al inicio. Los niveles de estos, en los individuos negativos para EBV, pero que iban a desarrollar la enfermedad, eran similares a los controles que no iban desarrollar EM, y a los valores cercanos a la infección por EBV, pero aumentaron después de la infección.
Esto quiere decir, que la infección por EBV no solo antecedió al desarrollo de los síntomas de EM, sino también al aumento de los valores de sNfL durante la fase preclínica de la enfermedad.
Se planteó también si otros virus pueden generar el mismo efecto de desregulación inmune, durante la fase preclínica de la EM. Para esto, hicieron un análisis genético de 30 casos de EM, y los matchearon con 30 controles.
Buscaron AC contra la mayoría de los virus conocidos que afectan al ser humano (alrededor de 200), mediante un panel viral específico, en muestras tomadas antes y después de la presentación de la enfermedad.
El título de AC a todos los virus fue similar en los controles y en los casos de EM, a excepción de la respuesta al EBV. Esto apoya la teoría de que, en la fase preclínica de la EM y clínico, la infección por EBV tiene relación con el desarrollo de la enfermedad, y va en contra de que otros virus intervienen también en el mecanismo de generación de la misma.
Para reforzar la relación causal del EBV con la EM, había que descartar otros confundidores. Cualquiera de estos debería aumentar el riesgo 60 veces o más de padecer EM, y así superar el riesgo 32 veces mayor que parece conferir la infección por EBV.
Ninguno de los factores de riesgo conocidos tiene esa asociación tan fuerte. Ser homocigota para el alelo DR15, aumenta solo 3 veces el riesgo de EM, y no está asociado con la positividad para EBV.
El aumento del riesgo de padecer EM después de tener mononucleosis infecciosa 15 o más años antes, y la observación que los AC anti-EBNA son predictores fuertes y consistentes con el riesgo de tener EM, sugieren que la infección por EBV es una causa de la EM.
¿La EM podría ser prevenible en el futuro?
Una vacuna contra el EBV podría prevenir no solo la infección, sino también la EM.
El asociar la infección por EBV con laEM, suma a esta última a la lista de enfermedades que una vacuna contra el EBV podría prevenir, junto con las enfermedades linfoproliferativas post-transplante.
Uno de los tratamientos más efectivos de la EM son los anticuerpos monoclonales anti-CD20, que disminuyen los linfocitos B de memoria en circulación, el sitio principal de persistencia de la infección latente por EBV.
Este hallazgo también sugiere que el EBV no solo tiene relación con el desarrollo de la enfermedad, sino también con su curso clínico.
Esto quiere decir, que los tratamientos antivirales, también podrían modificar el curso de la enfermedad. El dirigirse directamente al virus podría tener más ventajas que el administrar terapias basadas en anti-CD20, que, sin endovenosas, predisponen a otras infecciones.
Referencias
