Semaglutida: un repaso (3)

La Semaglutida es un péptido diseñado y comercializado en el mundo por Novo Nordisk, bajo las marcas Ozempic®️, Rybelsus®️, y Wegovy®️, para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 2 o la obesidad. Este fármaco revolucionó el tratamiento de estas 2 enfermedades. A medida que se siguen haciendo pruebas, los beneficios de este grupo de fármacos parecen no agotarse.

El fármaco pertenece a la familia de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1, (GLP-1, por su sigla en inglés). Está dentro del grupo de las incretinas. Estas se usan en el tratamiento de la diabetes tipo 2 desde hace casi 20 años.

Los agonistas del receptor GLP-1 imitan a la hormona GLP-1, que aumenta la producción y secreción de insulina, cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados (este mecanismo, es dependiente de glucosa, por lo cual, la Semaglutida no genera hipoglucemias).

Esta molécula tiene, además, efectos a nivel del sistema nervioso central, donde ejerce su acción en regiones específicas del cerebro: disminuye el apetito, al estimular las áreas responsables de la saciedad, e inhibir las áreas relacionadas con el hambre. Sin embargo, el uso de esta droga no afecta el gusto, ni el placer de comer.

La hormona GLP-1 también ralentiza el vaciamiento gástrico, lo que a su vez colabora con la sensación de saciedad después de comer.

Esta droga no genera gastroparesia (esta es una enfermedad o condición distinta, en general relacionada a la neuropatía, y con frecuencia encontrada en individuos con diabetes tipo 1 de larga data).

Al actuar en áreas tan específicas, su mecanismo de acción no tiene relación con el desarrollo de alteraciones en el estado de ánimo, como la depresión, una patología frecuente en la población con enfermedades crónicas, ni con el riesgo aumentado de suicidios (se conocieron escasos reportes de pacientes, pero no hay al momento ninguna publicación científica que permita establecer una relación causal entre el uso de Semaglutida y la ideación suicida, o las lesiones autoprovocadas).

Hoy sabemos además que en esta población de pacientes, esta molécula mejora los resultados cardiovasculares y renales.

MASH: un problema en aumento

La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), es el nuevo término que reemplazó a NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis), la esteatohepatitis no alcohólica.

En 2020, la prevalencia de MASLD en los Estados Unidos fue de 33.7%: más de 86 millones de personas. Para MASH, esta fue de 5.8%: casi 15 millones de personas (3).

Esta es una forma severa de disfunción metabólica asociada al hígado graso o MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, antes NAFLD, lo que llamábamos antes hígado graso no alcohólico).

Esta acumulación de grasa en el hígado se asocia a una disfunción metabólica, como la diabetes, la obesidad o el síndrome metabólico. Con el tiempo, puede producir fibrosis y cirrosis hepática, así como llevar a un carcinoma hepatocelular. La fibrosis avanzada (estadio 3 o más), aumenta sustancialmente el riesgo de morir por causas relacionadas con el hígado, y por cualquier causa.

¿Cómo se tratan el MASH y el MASLD?

Entre las recomendaciones para su tratamiento se incluyen abordar adecuadamente la obesidad, el sobrepeso, la diabetes mellitus tipo 2 y la dislipemia.

La única droga aprobada condicionalmente por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de MASH con fibrosis hepática grados 2 o 3 es el resmetirom, que se comercializa bajo el nombre de Rezdiffra®, y se administra por vía oral (4).

Esta molécula se une con la isoforma beta del receptor de hormona tiroidea, T3. Cuando la droga se capta en las células hepáticas, el complejo droga – receptor interactúa con otros receptores nucleares y desencadena una respuesta que se parece a la de las hormonas tiroideas. Estos procesos moleculares inducen a una reversión de los procesos patológicos que llevan a la esteatohepatitis, como la disfunción mitocondrial, y además permite que se reduzca la toxicidad causada por el exceso de lípidos en las células hepáticas y en la circulación sanguínea.

¿Si probamos con Semaglutida?

En un ensayo de fase 2, probaron una dosis diaria de semaglutida subcutánea (0.1, 0.2 o 0.4 mg), comparada con placebo, en pacientes con MASH y fibrosis hepática estadios 1,2 y 3 (confirmados por biopsia).

Tras 72 semanas de seguimiento, se vio que los pacientes que recibieron la dosis de 0.4 mg diarios tuvieron muchas más posibilidades de resolver la esteatohepatitis, sin empeoramiento de la fibrosis (59 versus 17%). Además, los que recibieron semaglutida tuvieron una reducción en el grado de fibrosis, aunque no estadísticamente significativa.

Dado que los pacientes con MASH tienen un mayor riesgo de resultados adversos cardiovasculares, el tratamiento con semaglutida podría tratar ambas entidades.

Ensayo ESSENSE: semaglutida semanal para tratar el MASH

ESSENCE es un ensayo de fase 3, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo en el que asignaron a 1197 pacientes con MASH + fibrosis hepática grados 2 y 3 (por biopsia) a recibir 2.4 mg de semaglutida subcutánea semanal, o placebo. El seguimiento pautado fue de 240 semanas (casi 5 años), con un análisis interino a las 72 (casi 1 año y medio). La asignación fue 2:1.

A ambos grupos se les indicó una dieta saludable, un plan de ejercicio físico y el manejo de sus distintas condiciones clínicas según las guías.

A los que recibieron semaglutida, esta se indicó en dosis crecientes, desde 0.25 mg semanales, hasta 2.4 mg semanales en semana 16.

El resultado primario medido fue la resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis, y la reducción de la fibrosis, sin el empeoramiento de la esteatohepatitis.

Todos los pacientes tenían 18 o más años, MASH con fibrosis hepática grados 2 o 3 (sin otra enfermedad hepática), no consumían alcohol en exceso, y el nivel de transaminasas no era mayor a 5 veces el valor normal. Además, tenían menos de 9.5% de hemoglobina glicosilada A1c, y una función renal aceptable (Clearance de Creatinina de 30 o más).

Los resultados: ¿Qué encontraron en este estudio?

El ensayo se llevó adelante en 253 sitios de 37 países.

De mayo del 2021 a abril del 2023 se reclutaron 1197 pacientes.

En este análisis inicial se incluyen los 800 primeros pacientes:

• 534 recibieron 2.4 mg por semana de semaglutida subcutánea.
• 266 recibieron un placebo.

La edad media de la población fue de 56 años. El BMI (Body Mass Index) promedio fue de 34.6. El 67% eran blancos, y el 57.1%, mujeres.

Otras características de esta población fueron:

• El 55.9% tenía Diabetes Mellitus tipo 2.
• El 31.3% tenía fibrosis hepática grado 2.
• El 68.8% tenía fibrosis hepática grado 3.
• El 35% de los pacientes eran de Estados Unidos.