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Resumimos en INFOMED una investigación publicada en The New England Journal of Medicine en la que analizaron las moléculas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que preceden, hasta en 20 años, el desarrollo de la fase clínica de la enfermedad de Alzheimer.

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PUNTOS CLAVE

• La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo. Afecta, principalmente, a personas de 65 o más años. Es la causa más común de demencia.

• La manifestación clínica principal, y más temprana, es el deterioro selectivo de la memoria, aunque existen excepciones.

• Si bien existen tratamientos disponibles que pueden mejorar algunos síntomas de la enfermedad, no existe cura, y la enfermedad inevitablemente progresa en todos los pacientes.

• Existen cambios en distintos biomarcadores que se dan antes del desarrollo de los síntomas.

• Un grupo de investigadores analizó la trayectoria de distintos biomarcadores de enfermedad de Alzheimer, a lo largo de 20 años (moléculas en el líquido cefalorraquídeo, imágenes del hipocampo del cerebro, y pruebas neurocognitivas). Los resultados se publicaron en The NEJM.

• Incluyeron adultos sanos, de China. En los individuos que desarrollaron Alzheimer (n=648), comparado con los que no (n=648), se presentaron distintos biomarcadores, varios años antes de los síntomas clínicos.

• En el LCR de los pacientes con Alzheimer apareció Beta-amiloide (Aβ)42, 18 años antes de los síntomas. La alteración de la proporción de Aβ42 a Aβ40, y de la presencia de la proteína Tau fosforilada 181, se dieron 14 y 11 años antes, respectivamente.

• La proteína Tau total se alteró 10 años antes de la enfermedad clínica, así como los neurofilamentos de cadena ligera, que lo hicieron 9 años antes.

• A nivel de las imágenes del hipocampo, la disminución de su volumen se vio recién 8 años antes de la enfermedad, y las pruebas cognitivas, 6 años antes se alteraron.

• Estos hallazgos podrían ayudarnos, en un futuro cercano, a identificar a las personas que van a desarrollar, o que tienen un mayor riesgo de tener, enfermedad de Alzheimer, varios años antes de los síntomas clínicos.

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Con previo aviso

La fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de una función cognitiva normal, y niveles anormales de biomarcadores en el LCR.

La etapa preclínica suele ir seguida de un deterioro cognitivo leve, que progresa hasta convertirse en demencia clínicamente aparente en algunas personas.

Las anomalías neuropatológicas y los cambios en los niveles de biomarcadores pueden comenzar entre 15 y 20 años antes de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer.

Los cambios en los biomarcadores del LCR, como los niveles de beta amiloide (Aβ), proteína tau total, tau 181 fosforilada y los neurofilamentos de cadena ligera (NfL), han sido indicadores en la enfermedad de Alzheimer preclínica, que se vuelven anormales de forma secuencial, en lugar de simultánea.

Algunos estudios previos de esta aparición secuencial de cambios en los biomarcadores del LCR incluyeron a personas con enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, que representa solo una pequeña proporción de los casos de enfermedad de Alzheimer, y estos estudios generalmente han utilizado un número estimado de años antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer para definir la línea de tiempo de los cambios de biomarcadores.

La determinación de la secuencia de estos cambios en la enfermedad de Alzheimer esporádica es un desafío porque no se puede predecir el curso clínico de una persona, que comienza con una cognición normal y progresa hacia la enfermedad de Alzheimer.

La mayoría de los estudios sobre biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer esporádica han sido transversales, por lo que no pudieron reflejar bien las alteraciones de los biomarcadores durante tiempo que va desde un estado cognitivo normal, hasta la enfermedad de Alzheimer. Además, en estos, la población de origen asiática, está subrepresentada.

COST (China Cognition and Aging Study): un estudio de la Universidad de Beijing con 20 años de seguimiento

Investigadores de la Universidad de Beijing, China, examinaron una cohorte de participantes del Estudio de Cognición y Envejecimiento de China (COAST, por su sigla en inglés), con el objetivo de estimar la trayectoria de los cambios en varios biomarcadores del LCR, en participantes que finalmente recibieron un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, y evaluar el biomarcador, en comparación con los participantes en los que no se desarrolló la enfermedad.

Llevaron adelante un estudio multicéntrico, de casos y controles, durante 20 años.

Incluyeron a adultos de 45 a 65 años, sin déficit cognitivo al momento de la inscripción. Fueron excluidos individuos con antecedentes familiares de demencia, aquellos con enfermedades graves y con déficit de la audición o visión.

Se sometió a los participantes a pruebas de LCR, evaluaciones cognitivas e imágenes cerebrales, en intervalos de 2 a 3 años.

Un total de 648 participantes, en quienes se desarrolló la enfermedad de Alzheimer, fueron emparejados con 648 participantes que tenían cognición normal, y se analizaron las trayectorias temporales de las concentraciones de distintos marcadores bioquímicos del LCR, las pruebas cognitivas y las imágenes en los 2 grupos.

Los resultados: ¿qué encontraron en este estudio?

Siguieron a los pacientes un promedio 19.9 años.

Los biomarcadores de LCR y de imágenes en el grupo de la enfermedad de Alzheimer divergieron de los del grupo cognitivamente normal en el siguiente número estimado de un número distinto de años antes del diagnóstico:

BIOMARCADORES EN LCR

• Beta-amiloide (Aβ)42, 18 años
• Proporción de Aβ42 a Aβ40, 14 años
• Proteína Tau fosforilada 181, 11 años
• Proteína Tau total, 10 años
• Neurofilamentos de cadena ligera, 9 años

IMÁGENES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

• Volumen del hipocampo, 8 años (- 358 mm³ en el grupo de enfermedad de Alzheimer).

PRUEBAS COGNITIVAS

• Deterioro cognitivo, 6 años.

Los individuos en los que se desarrolló Alzheimer tenían con más frecuencia el alelo APOE ε4 (37.2 versus 20.4 %).

18 años antes de desarrollar enfermedad de Alzheimer, empezaron a haber cambios en los biomarcadores.

A medida que avanzaba el deterioro cognitivo, los cambios en los niveles de los biomarcadores del LCR en el grupo de la enfermedad de Alzheimer, inicialmente se aceleraron, y luego se desaceleraron.

Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?

En este estudio que involucró a participantes chinos durante los 20 años anteriores al diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer esporádica, observamos la evolución temporal de los biomarcadores del LCR, los momentos antes del diagnóstico en los que divergieron de los biomarcadores de un grupo equivalente de participantes que permanecieron cognitivamente normales, y el orden temporal en el que los biomarcadores se volvieron anormales.

Estos hallazgos podrían ayudarnos, de un futuro cercano, a identificar a las personas que van a desarrollar, o que tienen un mayor riesgo de tener, enfermedad de Alzheimer, para implementar estrategias de contención/terapéuticas precoces, así como organizar los cuidados necesarios de esta persona con antelación.

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Referencias

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(1). https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2310168?logout=true

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