Revisamos en INFOMED la mejor evidencia sobre las vacunas contra el dengue Dengvaxia de Sanofi, y Qdenga de Takeda, a partir de UpToDate (1), una plataforma de actualización médica continua.
PUNTOS CLAVE
-
Existen 4 tipos de virus Dengue: DENV 1 a 4. La infección por cada tipo ofrece protección de larga duración contra el mismo tipo, y transitoria contra los otros. En teoría se puede tener Dengue 4 veces en la vida, y la reinfección aumenta el riesgo de enfermedad grave.
-
Existen 2 vacunas en el mundo contra el Dengue: Dengvaxia, del laboratorio francés Sanofi, y Qdenga, del laboratorio japonés Takeda.
-
Ambas vacunas son tetravalentes, y a virus atenuados. Están formuladas con componentes de los 4 virus Dengue disponibles.
-
La vacuna de Sanofi, Dengvaxia, tiene licencia en 20 países. Se da por vía subcutánea, en un esquema de 3 dosis: 1,6 y 12 meses.
-
Dengvaxia está aprobada para personas de 9-45 años, con antecedentes de una infección previa. En estas fue eficaz para proteger contra la infección, y principalmente contra el Dengue grave.
-
Dengvaxia no está recomendada en personas sin antecedentes de Dengue, por preocupaciones acerca de su seguridad. En estos, aumentó la incidencia de hospitalización.
-
La vacuna de Takeda, Qdenga, se da en un esquema de 2 dosis subcutáneas, con 3 meses de diferencia.
-
Qdenga está recomendada en personas de 4 a 60 años, independientemente del antecedente de infección por Dengue, esta es la principal diferencia con su competidora Dengvaxia.
-
Qdenga fue eficaz para proteger contra la infección, y principalmente contra el dengue grave, en esta población. Esta vacuna está siendo evaluada por el ANMAT y por el Ministerio de Salud de la Nación.
Respuesta inmune contra los virus dengue (DENV)
La infección con un tipo de virus dengue ofrece protección a largo plazo contra la infección por el mismo tipo de virus. Este hecho hace factible que haya una vacuna contra el dengue.
Después de la infección por un tipo de virus dengue, hay inmunidad cruzada, de corta duración, contra los otros 3 tipos de virus dengue.
La exposición previa a un tipo de virus dengue se ha asociado a enfermedad grave durante la reinfección.
Idealmente, una vacuna contra el dengue debería aportar protección contra los 4 tipos de DENV (es decir, debería ser una vacuna tetravalente). La protección aportada por la vacuna, también tendría que ser para toda la vida.
Dado que la incidencia de infecciones clínicamente relevantes por DENV tipo 3 y 4 es baja, no está claro que inmunidad requiere la vacuna tetravalente para mostrar su eficacia.
La infección contra un tipo de virus dengue aporta protección contra este durante toda la vida. En teoría, se puede tener dengue 4 veces en la vida, aunque no se ha reportado más de 3 infecciones por virus dengue en el mismo individuo.
Dengvaxia (CYD-TDV): una vacuna con licencia
La vacuna Dengvaxia tiene licencia en 20 países de América Latina y del Sudeste Asiático, desde 2015.
En el 2018 fue aprobada por las autoridades europeas, y entró en las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
La población objetivo, personas de 9 a 45 años, con una infección por dengue previa, que vive en una zona endémica.
En el 2019, la FDA de los Estados Unidos aprobó su uso en las zonas endémicas para el dengue de los Estados Unidos (Puerto Rico, Samoa, Islas Vírgenes, entre otras).
En 2021, el CDC de los Estados Unidos recomendó oficialmente la vacuna para niños de 9-16 años, con evidencia serológica (es decir, anticuerpos) de una infección previa por dengue, que viven en una zona endémica del territorio de los Estados Unidos.
La vacuna no está aprobada para personas que visiten áreas endémicas (es decir, turistas), y NO está disponible comercialmente en los Estados Unidos.
MECANISMO DE ACCIÓN
La vacuna combina proteínas de la envoltura y de la membrana de los 4 virus dengue, sobre un «esqueleto» del virus de la fiebre amarilla.
EVIDENCIA CLÍNICA
2 grandes ensayos clínicos se hicieron para su desarrollo:
- El primero fue llevado adelante en 5 países de la región de Asia y del Pacífico, con niños de 2-14 años.
- El segundo fue llevado adelante en 5 países de América Latina y del Caribe, con niños de 9-16 años.
En ambos ensayos, la vacuna se administró en 3 dosis: 0-6-12 meses.
Los resultados de ambos ensayos fueron comparables:
- La eficacia de la vacuna, para prevenir la infección de cualquier gravedad, fue del 57-61%, por cualquier tipo de DENV, dentro de los 28 días, y 13 meses de aplicada la vacuna.
- La eficacia fue mayor contra la fiebre hemorrágica por Dengue y Dengue que requiere hospitalización (80-95%).
- La eficacia fue significativamente mayor contra los DENV-3 y 4 (75%), que contra DENV-1 (50%) y DENV-2 (35-42%).
- La eficacia de la vacuna fue más baja aún en niños de 2-5 años: 34-36%, que no tenían anticuerpos neutralizantes antes de la vacunación.
- El perfil de seguridad fue bueno. No hubo casos de Dengue más grave durante la infección en vacunados (infecciones irruptivas), que se dieron dentro de los 25 meses de su aplicación.
En los análisis de seguimiento, se vieron serias limitaciones para la vacuna:
- En los niños vacunados, con antecedentes de infección previa por Dengue, la vacuna fue protectiva, pero aumentó el riesgo de hospitalización en los niños vacunados sin antecedentes de infección previa, al infectarse: entre los niños de 2-16 años vacunados con Dengvaxia, sin el antecedente de infección previa, la incidencia de Dengue que requirió hospitalización fue de 3.06%, versus 1.87 % en los controles (HR, Hazard ratio, razón de probabilidades, 1.75). Esto quiere decir que los niños vacunados, sin el antecedente de una infección por dengue, tuvieron un 75% más riesgo de hospitalización al infectarse, que los que no recibieron la vacuna.
Entre los niños con antecedente de Dengue, vacunados con Dengvaxia, la incidencia de Dengue que requirió hospitalización fue de 0.75%, versus 2.47% en los controles (HR, 0.32). Esto quiere decir que la vacuna disminuyó el riesgo de hospitalización en un 68% en esta población (aquellos niños que tuvieron dengue, y se vacunaron después).
En el año 2017, los fabricantes de la vacuna anunciaron que, luego de 6 años de dados clínicos, la vacuna Dengvaxia tiene beneficios en los individuos que tuvieron una infección por dengue antes de la vacunación.
En individuos sin infección por Dengue previa, la vacuna se asoció con un aumento del riesgo de hospitalización: estos no deberían vacunarse.
En diciembre de 2017, la OMS anunció que la vacuna ofrece protección contra el Dengue grave, en individuos que tuvieron una infección por dengue previa. En individuos sin antecedentes de infección por dengue, la vacuna aumenta el riesgo de dengue grave.
En síntesis, la vacuna mostró una eficacia superior, y beneficios clínicos en los individuos seropositivos, en comparación con los individuos seronegativos.
Hubo también mayor eficacia en los niños más grandes, y esto se vio contra todos los tipos de virus Dengue, así como contra la enfermedad grave y la hospitalización. En contraste, si hay una clara alarma respecto a la seguridad en los individuos seronegativos, principalmente más jóvenes, respecto a la hospitalización y al dengue severo.
Takeda (TAK-003): una vacuna en desarrollo
Esta es una vacuna tetravalente basada en un virus DENV-2 atenuado que ofrece la estructura genética, o esqueleto, para los 4 tipos de DENV.
EVIDENCIA CLÍNICA
La fase 2 del ensayo incluyó a 1400 participantes, de 2-17 años, de 3 países, con 48 meses de seguimiento. Recibieron 2 dosis, con 3 meses de diferencia.
No se reportaron eventos adversos graves y casos de infección grave por DENV. En la fase 3 incluyeron a 20.000 niños de 4-16 años, en zonas endémicas de Asia y América Latina. Se los aleatorizó a recibir 2, 3 dosis, o placebo, con 3 meses de diferencia:
- A los 12 meses de seguimiento, hubo menos casos de Dengue en los vacunados, que en aquellos que recibieron placebo (0.5 versus 2.5 casos cada 100.000 individuos, respectivamente). La eficacia de la vacuna fue de 80.9%.
- En la población inicial, 5.200 individuos (28% de la población), no tenían antecedentes de infección por dengue (seronegativos). En este grupo, la eficacia de la vacuna fue del 74.9%.
- La incidencia de eventos adversos severos fue similar en grupos vacunas y placebo (3.1 y 3.8%, respectivamente).
- La eficacia fue distinta según del DENV: no fue eficaz contra el DENV-3, y los datos fueron insuficientes para evaluar el DENV-4.
- A los 18 meses de seguimiento, la eficacia global de la vacuna fue del 73.3% (contra cualquier DENV y cualquier gravedad de la enfermedad), y la eficacia contra la hospitalización fue del 90.4% (es decir, tiene una eficacia muy alta para prevenir la enfermedad grave).
La eficacia de la vacuna fue mayor en los individuos seropositivos, que en los seronegativos: 76.1 versus 66.2%, respectivamente.
En resumen, la vacuna Takeda parece ser efectiva tanto en individuos seropositivos, como seronegativos. Además, fue muy eficaz contra la hospitalización por Dengue. Se necesitan más evaluaciones para definir la eficacia y seguridad, en particular contra los DENV-3 y 4.
Vacunas contra el dengue en Argentina y en la región
La fórmula tetravalente del laboratorio japonés Takeda (Qdenga TAK-003), está en evaluación en el ANMAT y en el Ministerio de Salud de la Nación.
Está recomendada para la población desde los 4 años hasta de 60 años. Esta vacuna puede aplicarse tanto a las personas que tuvieron la enfermedad, como a las que no (a diferencia de Dengvaxia, que solo se aplica en personas que tuvieron la infección).
El 2 de marzo, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil aprobó el uso de la vacuna de la farmacéutica japonesa, en el marco de un aumento de casos de dengue en aquel país, que en 2022 reportó más de 1.000 muertes asociadas a la enfermedad, 4 veces más que el año anterior.
La vacuna de Takeda ya recibió un dictamen favorable por parte del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
En Argentina, Dengvaxia fue aprobada por la ANMAT en 2017. Se aprobó el uso en personas de 9 a 45 años que viven en áreas endémicas (considerando que las áreas serán las establecidas a partir de datos epidemiológicos por el Ministerio de Salud). El esquema es de 3 dosis (0, 6 y 12 meses).
