Resumimos, a partir de Medscape, todo lo que tenemos que saber de las nuevas drogas orales para bajar de peso, las que están, y las que se vienen (1).
PUNTOS CLAVE
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La obesidad es una enfermedad crónica, recurrente y multifactorial, que junto con el sobrepeso, afecta a más de la mitad de la población global.
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En la actualidad, contamos con varios medicamentos inyectables para bajar de peso, como la semaglutida, liraglutida y tirzepatida.
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Ahora las compañías farmacéuticas están avanzando con formulaciones orales. Los repasamos a partir de una nota de Medscape.
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La molécula más intrigante es ARD-101 de Aardvark, diseñada para tratar la hiperfagia en el síndrome de Prader-Willi. Esta actúa a nivel de un receptor que hace que cambie el sabor del alimento. Está planeado usarse junto con los análogos de GLP-1.
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También se están desarrollando otras opciones orales, como la semaglutida oral, la amicretina oral, la APH-012 de Aphaia Pharma, el AZD5004 de AstraZeneca, la ecnoglutida de Sciwind Biosciences, el GSBR-1290 de Structure Therapeutics, el Orforglipron de Eli Lilly y el VK2735 de Viking Therapeutics.
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Todos estos medicamentos ofrecen nuevas opciones para el tratamiento de la obesidad, y se espera que estén disponibles en el mercado en los próximos años.
¿Con qué contamos en la actualidad para bajar de peso?
Distintos medicamentos inyectables crearon un mercado insaciable de productos para bajar de peso. En este grupo están moléculas como la semaglutida (Wegovy), liraglutida (Saxenda), y la tirzepatida (Zepbound). En Argentina contamos solamente con la semaglutida, pero bajo la marca Ozempic, diseñada para la diabetes mellitus tipo 2, y liraglutida.
Lo que se viene
Las compañías farmacéuticas ahora están avanzando con fuerza con formulaciones orales. El laboratorio Aardvark Therapeutics en San Diego, California, está probando el ARD-101, la molécula más intrigante.
Esta droga se diseñó para tratar la hiperfagia en el síndrome de Prader-Willi, tanto para ayudar a los pacientes a calmar el hambre implacable que caracteriza a la enfermedad, como para demostrar el mecanismo de acción complementario del compuesto para las terapias actuales basadas en los péptidos similares al glucagón 1 (GLP-1) para la obesidad.
El ARD-101 oral es un receptor del sabor amargo (TAS2-R) que media el hambre (a diferencia de los fármacos GLP-1, que influyen principalmente en el apetito).
Al cambiar el gusto (por ejemplo, de sabor torta de chocolate a sabor a comida para perros), el apetito probablemente se reduciría a cero. Pero si eso con sabor a comida para perros fuera tu única fuente de alimento, con el tiempo, el hambre eventualmente te obligaría a comerlo. Ahí es donde podrían entrar los análogos de GLP-1.
Se ve acá como un enfoque sobre el hambre y el apetito, no son mutuamente excluyentes. De hecho, son complementarios entre sí y son aditivos en términos del efecto del tratamiento.
Una versión de un clásico exitoso: Semaglutida oral
La formulación en comprimidos de 50 mg una vez al día de este agonista del receptor GLP-1 se encuentra entre las más cercanas a la aprobación (ya existe en algunos países, como Estados Unidos, ciertas naciones de la Unión Europea, entre otros, en presentación de 7 y 14 mg).
La formulación se estudió para la pérdida de peso en personas con sobrepeso/obesidad, en el ensayo de fase 3 OASIS 1.
Las personas en el ensayo, que tomaron la droga de prueba, lograron una pérdida de peso del 15.1% durante 68 semanas en comparación con una reducción del 2.4% con placebo, y el 84.9% logró una pérdida de peso de ≥ 5% frente a 25.8% con placebo, según el fabricante Novo Nordisk.
La semaglutida en comprimidos de 50 mg se presentará para su aprobación, después de que se reciban los resultados de OASIS 4. Además, se está investigando la dosis oral de 25 mg, y se esperan resultados este año.
El lanzamiento en Estados Unidos de esta presentación de semaglutida oral para la obesidad, va a depender de la priorización de la cartera, y de la capacidad de fabricación.
Otra bala de plata de Novo Nordisk: Amicretina oral
En un ensayo de fase 1 con pacientes con obesidad, se vio una reducción promedio del peso de un 13.1%, después de 12 semanas de tratamiento con amicretina oral una vez al día, versus un 1.1% de reducción con placebo. La seguridad, tolerabilidad y perfil farmacocinético fueron favorables.
Además, el laboratorio danés está desarrollando monlunabant (INV-202), un agonista inverso del receptor CB1 (sistema endocanabinoide), de molécula pequeña, vía oral.
Este demostró potenciar la pérdida de peso, en un ensayo de fase 1, en el que además mostró ser una droga segura. Este ahora está siendo investigado en fase 2, en enfermedad renal, diabética y obesidad.
Una glucosa modificada: APH-012
Aphaia Pharma avanza en la fase 2 de un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evalúa una dosis de 12 gramos, una vez al día, de su formulación patentada para el tratamiento de la obesidad de glucosa oral APHD-12.
El nuevo protocolo incluirá cohortes adicionales, a las que se les administrarán 6 gramos (APHD-006) u 8 gramos (APHD-008) de la formulación de Aphaia, o placebo, 2 veces al día.
El criterio de valoración principal del ensayo es el cambio en el peso corporal. Esta medicación parece contribuir con los efectos circadianos del tratamiento de pérdida de peso.
El fármaco candidato está diseñado para ser liberado en ciertas partes del intestino delgado, para restaurar las vías endógenas de señalización de detección de nutrientes, y estimular la liberación del amplio espectro de hormonas entéricas que controlan múltiples funciones homeostáticas como el apetito, el hambre, la saciedad, el metabolismo de la glucosa, y el gasto energético. Esto incluye el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), el péptido tirosina-tirosina, la glicentina y la oxintomodulina, entre otros.
Una de AztraZeneca: AZD5004
Junto con la biotecnológica Eccogene, el laboratorio británico trabaja en ECC5004 (ahora AZD5004), prueba una formulación en comprimidos de un agonista del receptor de GLP-1 de molécula pequeña, tanto en monoterapia como en combinación con AZD6234, su agente contra la obesidad dirigido a la hormona intestinal amilina.
AZD5004 tiene el potencial de ser un nuevo agonista oral del receptor de GLP-1 de molécula pequeña. Tras el estudio de fase 1, ahora se planea avanzar a un estudio de fase 2 en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad.
Más análogos del GLP-1, ahora desde Australia: Ecnoglutida
En enero, Sciwind Biosciences anunció resultados provisionales positivos de las primeras 4 cohortes de un ensayo clínico de fase 1 de ecnoglutida oral (XW004).
La ecnoglutida es un análogo de GLP-1 de acción prolongada, que se está desarrollando para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2.
El ensayo de fase 1 es un ECA, doble ciego y controlado con placebo de dosis ascendentes múltiples, que inscribió a 42 participantes sanos (cohortes 1-3) y 14 con obesidad (cohorte 4), en Australia. En las cohortes 1 a 3, las dosis objetivo fueron 7 mg, 15 mg o 30 mg de XW004 una vez al día, durante 2 semanas. En la cohorte 4, la dosis objetivo fue 30 mg de XW004 una vez al día, durante 6 semanas.
Los períodos de tratamiento incluyeron un aumento gradual de la dosis hasta las dosis objetivo.
Los participantes del estudio lograron una reducción media de peso corporal del 6.8 % con respecto al valor inicial, en comparación con el 0.9 % del grupo placebo.
El estudio sigue, y ahora se van a evaluar otros regímenes de dosis, incluida la administración oral una vez a la semana en participantes con obesidad. La empresa también está desarrollando una formulación inyectable de ecnoglutida.
Más GLP-1 oral: GSBR-1290
En mayo, Structure Therapeutics publicó los aspectos más destacados de la evaluación de la compañía sobre GSBR-1290, un agonista oral selectivo del receptor de GLP-1 de molécula pequeña. En junio se esperan datos de primera línea de la cohorte de obesidad del estudio de fase 2a, con más de 100 participantes.
Está previsto realizar un estudio mundial sobre obesidad, de fase 2b, para fines del 2024.
Un GLP-1 de Elly Lilly: Orforglipron
Orforglipron es un agonista oral del receptor GLP-1 desarrollado por Eli Lilly. Está en marcha un estudio de fase 3 de la cápsula de una vez al día, que se extenderá hasta mediados de 2027.
Los datos de la fase 2 presentados el año pasado en la conferencia de la Asociación Estadounidense de Diabetes, mostraron que los participantes con obesidad tuvieron una reducción de peso corporal de hasta un 14.7% a las 36 semanas. Casi la mitad de los participantes perdieron ≥ 15% de su peso corporal a las 36 semanas.
Se espera que los resultados de la fase 3 del estudio ATTAIN-1 estén disponibles a partir de 2025, y se podría esperar un lanzamiento posiblemente en 2026.
Desde la tierra de los vikingos: VK2735
Viking Therapeutics está desarrollando VK2735, un agonista dual de los receptores GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), para el tratamiento de trastornos metabólicos, incluida la obesidad, tanto en formulaciones subcutáneas como orales.
En un estudio de fase 1 de 28 días de múltiples dosis ascendentes, las cohortes que recibieron la formulación oral VK2735 tuvieron reducciones dosis dependientes en el peso corporal medio desde el inicio, que oscilaron hasta el 5.3%, y también demostraron reducciones en el peso corporal medio en relación con el placebo, que oscilaron hasta un 3.3%.
Para las dosis ≥ 10 mg, las reducciones ajustadas por placebo en el peso corporal medio se mantuvieron o mejoraron el día 34, 6 días después de la administración de la última dosis de VK2735, alcanzando hasta un 3.6% en relación con el placebo.
Con base en estos resultados de la fase 1, la compañía planea iniciar un ensayo de fase 2 sobre obesidad a finales de este año.
