Puntos Clave
- huCART19-IL18 es una CAR T de cuarta generación que secreta IL-18 para mejorar eficacia antitumoral.
- El estudio incluyó 21 pacientes con linfomas B CD19+ altamente refractarios, todos con CAR T previas fallidas.
- La tasa de respuesta global fue del 82 %, con 64 % de respuestas completas.
- La toxicidad fue manejable: solo hubo eventos adversos de grado 1-2 y efectos neurológicos leves.
- Se observó una expansión robusta y la persistencia prolongada de las células CAR T.
- El mecanismo inmunopotenciador de IL-18 mostró eficacia, sin toxicidad sistémica.
- Esta nueva terapia representa una opción promisoria para pacientes con pronóstico muy limitado.
- Son necesarios estudios de fase 2 y 3 con más pacientes y seguimiento prolongado.
¿Cuál es el pronóstico del linfoma B refractario?
El linfoma B refractario o en recaída tras múltiples líneas terapéuticas, incluyendo terapias CAR T previas, se asocia a un pronóstico extremadamente desfavorable. La tasa de respuesta global suele ser menor al 30 % con tratamientos convencionales, y la supervivencia global media es inferior a 6 meses en muchos estudios retrospectivos.
Además, la mayoría de los pacientes presentan enfermedad agresiva y resistente, lo que limita la elegibilidad para trasplantes o ensayos clínicos.
Es por esto que el desarrollo de estrategias innovadoras, como huCART19-IL18, representa una necesidad urgente para este subgrupo de pacientes.
¿Qué es la terapia CAR T?
La inmunoterapia con células T con receptores quiméricos de antígenos, o terapia CAR T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy), consiste en extraer linfocitos T del propio paciente, modificarlos genéticamente para que expresen un receptor artificial (CAR) capaz de reconocer antígenos tumorales específicos, y reintroducirlos en el organismo.
En el caso de los linfomas B, el blanco habitual es el antígeno CD19. Esta estrategia permite direccionar el sistema inmunológico contra las células malignas de forma específica.
Si bien ha revolucionado el tratamiento de ciertos cánceres hematológicos, una proporción significativa de pacientes no responde o recae tras una respuesta inicial. En estos casos, las opciones terapéuticas son muy limitadas.
¿Quién llevó adelante el desarrollo de la nueva terapia huCART19-IL18?
El desarrollo de esta terapia fue realizado por Intellia Therapeutics, en colaboración con investigadores del Abramson Cancer Center de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos, una de las instituciones pioneras en el desarrollo de terapias CAR T.
Intellia Therapeutics es una empresa biotecnológica centrada en la edición génica mediante CRISPR-Cas9.
Además de su línea en inmunoterapia celular, la compañía está desarrollando productos experimentales como NTLA-2001 (para amiloidosis por transtiretina), y NTLA-2002 (para angioedema hereditario), ambos con plataformas in vivo de edición génica.
huCART19-IL18: una nueva generación de CAR T
huCART19-IL18 es una terapia de cuarta generación que incorpora 2 elementos:
- Un receptor quimérico anti-CD19
- La capacidad de secretar interleucina-18 (IL-18)
La IL-18 es una citoquina proinflamatoria que potencia la activación de células NK y T, y puede contrarrestar el microambiente inmunosupresor tumoral.
La hipótesis es que su secreción aumentaría la eficacia y persistencia de las células CAR T, incluso en entornos hostiles como los tumores refractarios.
Diseño del estudio
El estudio fue de Fase 1, abierto, multicéntrico, se incluyeron 21 pacientes con linfomas B CD19+ refractario/recidivante. La mediana de tratamientos recibidos previamente fue de 7 líneas: todos habían recibido al menos una terapia CAR T.
Hubo 3 niveles de dosis: 3×10⁵, 1×10⁶ y 3×10⁶ células/kg.
Los pacientes recibieron linfodepleción con fludarabina y ciclofosfamida, seguido de una única infusión de huCART19-IL18.
Se permitió una terapia puente previa a criterio clínico.
Resultados preliminares
La tasa de respuesta global fue del 82% y la tasa de respuesta completa (RC) fue del 64%. Entre los que habían fallado terapias CAR T previas, 7 de 12 alcanzaron una respuesta completa.
La mediana de seguimiento fue de 10 meses
Hubo persistencia de células CAR, detectadas, de más de 100 días en la mayoría de los participantes. Se observó expansión robusta de células T, y secreción sostenida de IL-18, sin niveles sistémicos tóxicos.
¿Cuáles fueron sus efectos adversos?
Hubo un síndrome de liberación de citoquinas en el 76 % de los pacientes (todos grados 1-2)
También hubo toxicidad neurológica en 2 casos, ambos grado 1.
Se presentó 1 sólo caso de aplasia medular prolongada (resuelta con trasplante alogénico)
Grado de efectos adversos
Respecto al sistema de gradación de eventos adversos:
- Grado 1: síntomas leves, sin intervención
- Grado 2: síntomas moderados que requieren tratamiento (por ejemplo, tocilizumab).
- Grado 3 o 4 (no observados en este estudio): cuadros graves, potencialmente fatales o que requieren internación prolongada.
En síntesis, la toxicidad fue manejable y similar (incluso menor) a la observada con otras terapias CAR T aprobadas.
Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?
Este estudio demuestra que la secreción controlada de IL-18 por células CAR T es factible, segura y posiblemente eficaz en un grupo de altísimo riesgo. Se trata de un desarrollo innovador, con un enfoque racional basado en inmunología tumoral.
Entre sus fortalezas se destacan:
- La inclusión de pacientes fuertemente tratados previamente, y resistentes a estos tratamientos.
- La consistencia en las respuestas, incluso tras fallas previas con CAR T
Como limitaciones tenemos:
- El tamaño muestral es pequeño y sin brazo comparador
- El seguimiento aún es corto para poder evaluar duración real de respuesta
- No se identificaron biomarcadores predictivos de respuesta
Sin embargo, como prueba inicial, el trabajo es sólido y abre un nuevo capítulo en terapias celulares adaptativas.
