La obesidad es una enfermedad crónica, recidivante y multifactorial, en la que una serie de genes, al interactuar con el medio, llevan a la ganancia anormal de peso. Revisamos el porqué y el cómo, de la mano de Uptodate (1).
PUNTOS CLAVE
- La obesidad es una enfermedad crónica, multifactorial, y recidivante. La piedra angular de su tratamiento son los cambios en el estilo de vida.
- La genética tiene gran influencia en el desarrollo de la obesidad. Esta afecta la ingesta energética (40-75%), la conducta alimentaria y la distribución de la grasa corporal.
- Para poder mantener un peso estable, el cuerpo acopla la ingesta y el gasto energético.
- Existe una resistencia natural a la pérdida de peso: mantener una reducción de peso > 10% es difícil debido a cambios metabólicos y conductuales.
- Tras la pérdida de peso, el cuerpo se vuelve hipometabólico (gasta menos energía) e hiperfágico (busca ingerir más alimentos), lo que contribuye a la recuperación del mismo.
- Se necesitan estrategias diferentes para la pérdida de peso y para su mantenimiento a largo plazo.
- La leptina es una hormona clave en la regulación del peso: sus niveles disminuyen con la pérdida de peso. Esto afecta el apetito y el gasto energético.
- El gasto energético se compone del gasto en reposo, el gasto por actividad física y el efecto térmico de los alimentos.
- En los últimos años se le prestó particular importancia al microbioma intestinal: su composición puede influir en la obesidad, pero su manipulación no es un tratamiento eficaz actualmente.
- La pérdida de peso altera también la actividad del sistema nervioso autónomo, algo que contribuye a la disminución del gasto energético.
- Respecto al sistema neuroendocrino, se observa un perfil «eutiroideo enfermo», con disminución de hormonas tiroideas activas tras la pérdida de peso.
- Las señales aferentes del tubo digestivo son muy importantes: el cerebro integra señales del tejido adiposo, el intestino y otros órganos para regular el peso.
- Distintas hormonas intestinales, como grelina, GLP-1, CCK, PYY, entre otras, influyen en la ingesta de alimentos.
En parte, culpa de los genes
Casi todas las conductas y los aspectos del metabolismo que afectan el aumento de peso, así como las respuestas a la disminución de este, son hereditarias.
La genética contribuye a la variación de la ingesta energética en un 40 a 75%. En efecto, la conducta alimentaria (elección de alimentos, ingesta calórica, cómo comemos, etcétera), tiene mucho que ver con los genes.
Hay varios genes con polimorfismo que se relacionan con el peso corporal.
Regulación del peso corporal
La ingesta y el gasto de energía están acoplados para regular el peso corporal, frente a las fluctuaciones diarias en la dieta y la actividad física. Este «acoplamiento», se opone a la alteración continua del peso.
Este acoplamiento, que se opone a una constante alteración del peso, explica el pequeño aumento anual promedio de los adultos en los Estados Unidos (0.5 a 1.5 kilogramos/año, o aproximadamente 4000 kcal de energía almacenada). Dado que los adultos en los Estados Unidos consumen, en promedio, aproximadamente 900.000 kcal/año, este pequeño aumento de peso representa un balance energético positivo (en gran parte involuntario) de aproximadamente el 0.4%.
Lo que muchos consideran un aumento de peso «normal» relacionado con la edad en realidad refleja un sistema bien coordinado para prevenir cambios importantes en las reservas de energía.
Si la ingesta y el gasto de energía no estuvieran acoplados, entonces al aumentar, o disminuir, el gasto de energía en tan solo 50 kcal/día (aproximadamente equivalente a la energía gastada al caminar de 0.5 a 0.75 km) sin cambiar la ingesta de energía, daría como resultado un desequilibrio energético neto de 25.000 kcal a lo largo de un año (aproximadamente 4.5 kilogramos de peso).
RESISTENCIA A LA PÉRDIDA DE PESO, Y MANTENIMIENTO DE SU REDUCCIÓN
Entre las personas con sobrepeso u obesidad, la probabilidad de perder, y mantener, más del 10 % del peso corporal (sin cirugía bariátrica) es de aproximadamente un 15 % en las últimas décadas.
Parte de esto radica en que las respuestas metabólicas, neuroendocrinas, autonómicas y conductuales, a la pérdida de peso activa y al mantenimiento de esta pérdida, son distintas.
En la mayoría de los estudios, los tratamientos de la obesidad con fármacos, cirugía o basados en el estilo de vida, dan como resultado una pérdida de peso durante aproximadamente 6-9 meses, seguida de un período de meseta, con un período posterior de recuperación de peso o re-ganancia de peso.
Esta observación de que la pérdida de peso generalmente ocurre durante un período de tiempo limitado, mientras que el mantenimiento del peso reducido va a requerir prestarle atención durante toda la vida al peso, sugiere que los esfuerzos para perder más peso deben concentrarse en el período relativamente breve de pérdida de peso.
El acoplamiento «normal» del gasto y la ingesta de energía en el peso habitual (por ejemplo, el aumento del gasto de energía conduce a una mayor ingesta de energía) se pierde después de la pérdida de peso: estos individuos se vuelven hipometabólicos, e hiperfágicos. Por lo tanto, los esfuerzos para mantener la pérdida de peso deben diseñarse para revertir o contrarrestar el gasto de energía desproporcionadamente disminuido y el aumento del apetito que se produce.
- El cuerpo tiende todo el tiempo a querer recuperar el peso perdido.
Estas diferencias hacen necesario 2 enfoques terapéuticos distintos: uno para la pérdida de peso, y otro para el mantenimiento del peso reducido.
Con la pérdida de peso y la reducción de la masa grasa, se produce una reducción concomitante de los niveles de leptina circulante, que altera las señales eferentes de los adipocitos, el intestino y los órganos endocrinos.
Para las personas que pierden peso con éxito, se requiere toda una vida de esfuerzo comprometido, para reducir la ingesta de energía y aumentar el gasto, para mantener el peso reducido. El equilibrio energético necesario para mantener su peso es mayor que el requerido para aquellos que tienen «naturalmente» el mismo peso.
El resultado neto de estos cambios homeostáticos son cambios en el músculo esquelético (mayor eficiencia laboral), la señalización neuronal relacionada con la ingesta de energía (mayor recompensa alimentaria e impulsividad, y saciedad retardada) y la función neuroendocrina (disminución de las concentraciones circulantes de hormonas tiroideas activas y leucina).
En estudios longitudinales y a gran escala sobre pérdida de peso, se han correlacionado diferentes fenotipos y genotipos con la pérdida o la recuperación de peso. Estos distintos genotipos, fenotipos y respuestas terapéuticas a la leptina indican que existen diferentes mecanismos para perder peso, y para mantenerlo.
Se producen cambios significativos en el apoyo y el refuerzo externos e internos a medida que los pacientes pasan de la fase de pérdida de peso a la de mantenimiento del mismo.
La persona que pierde peso experimenta una mayor sensación de control que se ve reforzada por la necesidad de comprar ropa nueva, la capacidad de participar en nuevas actividades y los elogios de quienes la rodean.
Por el contrario, durante el mantenimiento del peso, estos sistemas de apoyo se reducen sustancialmente, si no es que desaparecen.
PROCESOS FISIOLÓGICOS QUE AFECTAN EL EQUILIBRIO ENERGÉTICO
El control de las reservas de energía se logra mediante la regulación coordinada de la ingesta y el gasto de energía en respuesta a las señales del tejido adiposo, del tubo digestivo y de otros tejidos endócrinos, y está integrado con el hígado y distintos elementos del sistema nervioso central, como el centro regulador hipotálamo, la amígdala y áreas corticales.
El cerebro procesa la información aferente e inicia respuestas metabólicas y cognitivas si se necesita comida y, de ser así, cuándo y dónde obtenerla.
El cerebro también inicia señales que alteran el metabolismo de los nutrientes, así como los procesos cognitivos involucrados en la búsqueda de alimentos.
- Ingesta de energía
La regulación de la ingesta de energía es esencial en la pérdida de peso activa y el mantenimiento de esta. Existen alteraciones fisiológicas que afectan este proceso. El mantenimiento exitoso de la baja del peso corporal se asocia con niveles extremadamente altos de restricción dietética. De manera similar, en los ensayos Look AHEAD y Diabetes Prevention Trials (DPT), la restricción dietética también se asoció positivamente con el grado de pérdida de peso y negativamente con la tasa de recuperación de peso durante un programa de intervención en el estilo de vida entre adultos con diabetes tipo 2 o prediabetes.Se demostró en personas con pérdida de peso, mediante resonancia magnética funcional, que existe un aumento de las señales nerviosas en las áreas relacionadas con la recompensa (principalmente la corteza orbitofrontal), y una disminución de las señales en el hipotálamo y las áreas cerebrales relacionadas con la restricción (principalmente la corteza prefrontal), en respuesta a la exposición a imágenes de comidas. Estos cambios marcan un aumento del hambre, un retraso en la saciedad, así como una disminución de la percepción de saciedad.
En otro estudio, se sometió a las personas a una dieta muy baja en calorías durante 10 semanas y luego se las siguió durante el resto del año, durante el cual se tomaron diversas medidas. Los índices de hambre cayeron inicialmente, pero se recuperaron después de la dieta muy baja en calorías. El péptido gastrointestinal grelina, que estimula el apetito, aumentó después de la pérdida de peso inducida por la dieta; Se observó una disminución de otros mediadores circulantes que inhiben la ingesta (por ejemplo, leptina, péptido YY, ϲhοlеϲуѕtokiniոa o CCK, y polipéptido pancreático).
Además, en otros estudios, se vio que los cambios que promueven una mayor ingesta de energía durante y después de la pérdida de peso, pueden revertirse parcialmente mediante la reposición con la hormona leptina derivada de los adipocitos.
- Gasto energético
El gasto energético de 24 horas consta de 3 componentes básicos:
1. Gasto energético en reposo. Este es el principal componente de gasto energético: representa el 60%. Refleja el trabajo cardiorrespiratorio y el trabajo de mantener los gradientes iónicos transmembrana en reposo.2. Gasto energético sin reposo. Aproximadamente, el 30% del gasto diario se debe a la energía gastada en la actividad física. Se conoce como «gasto energético sin reposo» o «gasto energético de actividad».
3. Efecto térmico de la alimentación. El efecto térmico de la alimentación («termogénesis inducida por la dieta»), constituye aproximadamente el 10% del gasto energético total.
El mantenimiento de una reducción del 10 % o más en el peso corporal (por cualquier individuo, delgado o con obesidad) está acompañado por una disminución altamente variable (+ 5 a – 35 %) en el gasto total de energía, que es aproximadamente 300 a 400 kcal/día por debajo de lo predicho por el nuevo peso corporal y composición. Este «hipometabolismo» persiste en individuos que mantienen con éxito el peso reducido durante un largo período de tiempo.
Una reducción en el gasto energético sin reposo representa la mayoría (aproximadamente 150 a 250 kcal/día) de la disminución en el gasto de energía, el resto se explica por disminuciones en gasto energético en reposo.
Una pérdida de peso adicional (> 10%) resulta en mayores disminuciones en gasto energético sin reposo, pero no en el gasto energético en reposo.
La disminución en el gasto energético sin reposo se debe principalmente a un aumento de aproximadamente 20% en la eficiencia contráctil del músculo esquelético durante niveles bajos de gasto de energía. Esto puede tener implicaciones para el tipo de ejercicio que podría ser más beneficioso para la pérdida de peso y/o el mantenimiento de esta pérdida.
MICROBIOMA INTESTINAL
El microbioma intestinal consta de aproximadamente 100 billones de microbios que pueden afectar la absorción y digestibilidad de las calorías ingeridas.
Basándose principalmente en estudios con roedores que demuestran los efectos del trasplante microbiano intestinal en la obesidad, se ha planteado la hipótesis de que la composición de la microbiota intestinal afecta tanto a la adiposidad como a la respuesta a la intervención dietética en humanos.
Por ejemplo, las personas con una proporción más alta de Prevotella a Bacteroides en el intestino en comparación con una más baja, perdieron significativamente más peso con una dieta restringida en calorías y rica en fibra.
Sin embargo, en la actualidad hay poca evidencia que respalde una relación causal versus asociativa entre el microbioma y la obesidad.
Por ejemplo, las personas con obesidad desarrollan un microbioma similar al de las personas delgadas después de perder peso (con una proporción más alta de Firmicutes a Bacteroidetes), que se revierte con la recuperación de peso. Si bien existe cierta evidencia de que el microbioma intestinal puede afectar el riesgo de comorbilidades relacionadas con la obesidad, como la diabetes tipo 2 y la inflamación, NO hay evidencia de que la manipulación del microbioma intestinal sea un tratamiento eficaz para la obesidad.
SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
La pérdida de peso y el mantenimiento del peso reducido provocan disminuciones en la actividad del sistema nervioso simpático y aumentos en la actividad del sistema nervioso parasimpático. Estos cambios se combinan para reducir tanto el gasto energético en reposo, como el gasto energético no en reposo.
La disminución de la excreción de catecolaminas también inhibe la liberación de hormonas tiroideas bioactivas. Esta disminución en el tono del sistema nervioso simpático se revierte, al menos parcialmente, con la reposición de leptina durante el mantenimiento del peso reducido, pero no durante la pérdida de peso.
El tono del sistema nervioso autónomo también puede modular el comportamiento alimentario por efectos sobre los péptidos intestinalesh como CCK, péptido similar al glucagón 1 (GԼР-1), nesfatina 1, péptido YY (PYY) y polipéptido pancreático.
SISTEMAS NEUROENDÓCRINOS
La pérdida de peso y el mantenimiento del peso reducido, pueden estar asociados con un perfil «eutiroideo enfermo» caracterizado por concentraciones circulantes disminuidas de hormonas tiroideas bioactivas (triyodotironina o T3, y tiroxina o T4), y TSH, y concentraciones circulantes aumentadas de T3 inversa bioinactiva. Estudios adicionales sugieren que la reposición de la hormona tiroidea después, pero no durante, la pérdida de peso puede revertir la mayor eficiencia muscular que ocurre como resultado de la pérdida de peso.
La administración de lерtiոa a individuos con pérdida de peso «revierte» la disminución de T3 y T4, pero no de TSH.
SEÑALES AFERENTES DE LA GRASA, EL TRACTO GASTROINTESTINAL Y LOS ÓRGANOS ENDOCRINOS
Las señales aferentes, que transportan mensajes sobre excedentes o déficits de nutrientes, incluyen circuitos neuronales, hormonas circulantes y los propios nutrientes.
- Tejido adiposoLa leptina, producida principalmente por los adipocitos, es la señal aferente más potente que regula las reservas de energía del cuerpo. Cuando el peso corporal está estable, las concentraciones circulantes de leptina son proporcionales a la masa grasa, con solo una pequeña disminución en esta relación durante el mantenimiento del peso reducido. Durante la pérdida de peso (balance energético negativo), las concentraciones circulantes de leptina son un 25 a un 50% más bajas que durante el mantenimiento del peso con el mismo peso. En conjunto, estos datos sugieren que tanto la secreción como la acción de la leptina son sensibles tanto a las reservas de energía (masa grasa) como al equilibrio energético (pérdida de peso).
- Hormonas intestinalesVarias hormonas del intestino se relacionan con la ingesta de alimentos, entre ellas Grelina, GLP-1, CCK, enterostatina, y péptido YY. Todas, excepto la grelina, inhiben la ingesta de alimentos.
ESTIMULANTES DE LA INGESTA DE ALIMENTOS
- Grelina. Péptido producido en el estómago y el duodeno, es un ligando endógeno del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GH). Tiene 2 efectos principales: estimula la secreción de GH y aumenta la ingesta de alimentos. Las concentraciones séricas aumentan en anticipación de una comida y se suprimen por la ingestión de alimentos y la distensión gástrica. Las concentraciones séricas de grelina aumentan después de la pérdida de peso inducida por la dieta, lo que sugiere que desempeña un papel en los cambios compensatorios en el apetito y el gasto de energía que dificultan el mantenimiento de la pérdida de peso inducida por la dieta. Un aumento similar en la grelina sérica ocurre después de la pérdida de peso inducida por el ejercicio (sin cambios en la ingesta calórica) . Por el contrario, en un estudio, el bypass gástrico se asoció con bajas concentraciones séricas de grelina, lo que aumenta la posibilidad de que su ausencia desempeñe un papel en la pérdida de peso prolongada que a menudo ocurre después del bypass. Sin embargo, no todos los estudios han informado concentraciones séricas bajas de grelina después del bypass gástrico o después de la banda gástrica laparoscópica.
- Neuropéptido Y. Este es uno de los estimulantes más potentes de la ingesta de alimentos. Estimula predominantemente la ingesta de carbohidratos.
- Otros. La hormona concentradora de melanina, la hormona liberadora de GH, la noradrenalina y las orexinas A y B estimulan la ingesta de alimentos a nivel del sistema nervioso central. Al igual que el neuropéptido Y, la noradrenalina parece estimular predominantemente la ingesta de carbohidratos.
INHIBIDORES DE LA INGESTA DE ALIMENTOS
Varias hormonas intestinales inhiben la ingesta de alimentos. Sin embargo, a menudo es difícil separar los efectos de la disminución de la ingesta de alimentos de otros efectos como la aversión a la comida.
- GԼP-1. Liberada por las células del tracto gastrointestinal, tiene un papel importante en la homeostasis de la glucosa y disminuye el hambre, aumenta la saciedad y retarda el vaciamiento gástrico.
- CCK. Disminuye la ingesta de alimentos al inducir la saciedad y retrasar el vaciamiento gástrico.
- Polipéptido pancreático, oxintomodulina y péptido YY. Suprimen la ingesta de alimentos tanto en sujetos delgados como obesos.
El cerebro, un modulador clave del peso corporal
Los mensajes llegan al cerebro desde la periferia a través de la circulación (por ejemplo, leptina, glucosa), en particular a través de la barrera hematoencefálica más permeable alrededor de la eminencia media, o a través de las aferencias vagales del sistema nervioso autónomo.
La información del tracto gastrointestinal y la orofaringe se transmite neuronalmente al rombencéfalo y se procesa en el núcleo del tracto solitario.
Ciertos estados fisiológicos, como el embarazo o la obesidad, pueden disminuir el transporte de leptina al líquido cefalorraquídeo y/o disminuir la transducción de la señal de leptina, disminuyendo así la respuesta de leptina a cualquier concentración de leptina circulante dada.
Además, varias otras regiones del cerebro son importantes para procesar información sobre los alimentos en relación con el peso corporal, incluido el núcleo arqueado en la base del hipotálamo, el núcleo paraventricular, el hipotálamo ventromedial y lateral y regiones seleccionadas de la amígdala.
Distribución de la grasa corporal
Al igual que con la grasa corporal total, la distribución de la grasa visceral y subcutánea también tiene determinantes genéticos. Los esteroides sexuales desempeñan un papel importante en la determinación de la distribución de la grasa corporal.
Al inicio de la pubertad, los hombres experimentan una disminución de la masa grasa y un aumento de la masa corporal magra, mientras que las mujeres aumentan su grasa corporal en relación con su masa muscular (estas diferencias persisten durante toda la vida).
Tanto la secreción de esteroides sexuales, como de GH, disminuyen con la edad. Esto puede explicar el aumento de la grasa visceral en los hombres con el envejecimiento.
De manera similar, en las mujeres post-menopáusicas, la disminución de los estrógenos y la disminución asociada con la edad de la GH pueden explicar el rápido aumento de la grasa visceral.
Además de la heredabilidad del peso, la tasa metabólica, la respuesta térmica a los alimentos y la actividad física espontánea también son, en distintos grados, heredables.
