En poco más de una década, las estatinas pasaron de ser una molécula prometedora suspendida por temores toxicológicos a convertirse en la piedra angular del tratamiento para la hipercolesterolemia y la prevención de la enfermedad coronaria.

El caso de la primera estatina aprobada, la lovastatina, ilustra cómo la interacción entre los reguladores, los científicos y la industria farmacéutica logró superar obstáculos técnicos, regulatorios y de credibilidad, estableciendo un nuevo estándar terapéutico y de salud pública.

Un inicio con tropiezos: antecedentes que generaron desconfianza

En 1959, la FDA aprobó el Triparanol como fármaco para reducir el colesterol. Tres años después, fue retirado del mercado, tras descubrirse que la empresa fabricante había falsificado datos preclínicos, ocultando la aparición de cataratas en animales de laboratorio. Algunos pacientes tratados durante un año desarrollaron cataratas clínicamente evidentes.

Este antecedente, sumado a la decepción que dejó el clofibrato, un hipolipemiante asociado a mayor mortalidad en un ensayo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), generó un clima de poca confianza hacia los tratamientos farmacológicos para la hipercolesterolemia.

Compactina, lovastatina y la retirada de Merck

En 1976, investigadores japoneses aislaron la compactina, un inhibidor de la síntesis de colesterol.

En 1979, científicos de Merck identificaron y aislaron la lovastatina. Sin embargo, rumores de cáncer en perros tratados con compactina y la experiencia negativa con clofibrato llevaron al entonces CEO de Merck, Dr. Roy Vagelos, a suspender los ensayos clínicos.

La intervención de la FDA y las instituciones académicas

En 1982, la FDA facilitó un acuerdo inusual: Merck, sin contar con una solicitud de investigación en curso (IND), permitió que la agencia entregara a los investigadores Roger Illingsworth (Oregon Health Sciences University) y Scott Grundy (University of Texas) acceso a la información química y de fabricación de lovastatina.

Los pacientes enrolados tenían colesterol > 400 mg/dl y habían fracasado con todas las terapias disponibles. El seguimiento a más de 10 años en 17 pacientes con hipercolesterolemia familiar mostró buena eficacia y seguridad.

El estudio que cambió el paradigma

En enero de 1984, el Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial (LRCCPPT), con 3.806 hombres de mediana edad y colesterol elevado, demostró que reducir colesterol durante 7,4 años disminuía en un 19% la incidencia combinada de muerte o infarto.

Aunque el estudio utilizó dieta y colestiramina, y no estatinas, junto con los hallazgos de Brown y Goldstein sobre el receptor LDL, que le valieron un Premio Nobel en 1985, reavivó el interés en terapias para bajar LDL.

Aprobación récord y vigilancia postcomercialización

El 23 de marzo de 1984, Merck presentó formalmente su IND para lovastatina.

La aprobación por la FDA llegó en solo 9 meses, uno de los tiempos más cortos hasta entonces, gracias a aceptar la reducción de LDL como marcador sustituto de eficacia.

Lovastatina salió al mercado en 1987, con vigilancia estricta de efectos adversos a nivel de:

• Ojos (descartar cataratas).
• Hígado (enzimas hepáticas).
• Músculos (miopatía y rabdomiólisis).

Con el tiempo, la necesidad de exámenes oftalmológicos anuales se descartó, y el monitoreo hepático se hizo discrecional.

En 1990, un informe en JAMA advirtió sobre rabdomiólisis al combinar lovastatina con gemfibrozil, recomendando evitar la asociación.

Las conclusiones: ¿qué nos deja esta historia?

Las estatinas nacieron en un contexto de escepticismo y temor por toxicidades pasadas.

La colaboración entre reguladores, investigadores y la industria fue decisiva para su desarrollo.

El uso de un marcador sustituto (LDL) aceleró la aprobación, un precedente para futuras terapias cardiovasculares.

La vigilancia postcomercialización permitió identificar y mitigar riesgos sin frenar su uso masivo.

Hoy, entre el 50% y 75% de los estadounidenses conocen sus niveles de colesterol, un cambio cultural y clínico atribuido en gran parte a esta clase farmacológica.