Puntos Clave
- El microbioma humano, compuesto por bacterias, virus, hongos y arqueas, junto a sus genomas y metabolitos, desempeña un papel clave en la inmunidad, el metabolismo y la integridad de las barreras mucosas.
- Existe una creciente evidencia que vincula su composición con la carcinogénesis (es decir, la aparición del cáncer).
- En contracara , también la composición de la microbiota se ha relacionado con la respuesta al tratamiento oncológico, y los efectos adversos asociados al mismo.
- El tracto gastrointestinal alberga una comunidad microbiana dinámica que interactúa intensamente con el sistema inmunitario y puede determinar su respuesta ante vacunas o inmunoterapia para tratar el cáncer.
- Se ha identificado una microbiota dentro de tumores humanos. Esta puede modular tanto la biología tumoral, como la respuesta inmunológica.
- Existen distintas estrategias de modulación microbiana como el transplante de microbiota fecal, los prebióticos y probióticos y la modulación tumoral directa.
- Como conclusión, existen estrategias que preservan o restauran la eubiosis (estado de equilibrio microbiano), como evitar antibióticos innecesarios, fomentar dietas ricas en fibra y estudiar intervenciones como el trasplante de microbioma fecal, podrían mejorar significativamente los desenlaces clínicos en pacientes con cáncer.
El microbioma
El microbioma humano, compuesto por bacterias, virus, hongos y arqueas, junto a sus genomas y metabolitos, desempeña un papel clave en la inmunidad, el metabolismo y la integridad de las barreras mucosas.
La superficie corporal (piel), así como el tracto gastrointestinal y respiratorio, tienen distintos microbiomas.
El microbioma humano puede verse afectado por distintos factores como la edad, la geografía, las medicaciones, la genética, las enfermedades, la dieta y los hábitos, cómo el consumo de tabaco y la actividad física. Resultado de esto es la diversidad en su composición entre distintos individuos.
Existe una creciente evidencia que vincula su composición con la carcinogénesis (es decir, la aparición del cáncer).
En efecto, ciertos componentes de esta pueden promover la aparición de cáncer: el Helicobacter pylori o los HPV 16 y 18 se han relacionado con la progresión del cáncer. Lo mismo se vio con Fusobacterium nucleatum con el desarrollo y progresión del cáncer colorrectal.
En contracara, también la composición de la microbiota se ha relacionado con la respuesta al tratamiento oncológico, y los efectos adversos asociados al mismo.
Microbioma intestinal e inmunidad antitumoral
El tracto gastrointestinal alberga una comunidad microbiana dinámica que interactúa intensamente con el sistema inmunitario y puede determinar su respuesta ante vacunas o inmunoterapia para tratar el cáncer.
La eubiosis (estado de equilibrio microbiano) favorece la producción de ácidos grasos de cadena corta, citoquinas antiinflamatorias y una barrera epitelial intacta. La eubiosis es definida por una relativamente baja cantidad de microbios patógenos que pueden generar inflamación sistémica y afectar la respuesta inmune.
Por el contrario, la disbiosis se define un balance de microorganismos subóptimo, con disrupción de la barrera epitelial, menor diversidad de microbios, y una mayor proporción patógena que inducen la inflamación sistémica, la disfunción inmune y una menor respuesta terapéutica.
Microbios como Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium y Faecalibacterium han sido asociados con una mejor respuesta a la inmunoterapia. Se postula que una de las maneras de favorecer esta respuesta es porque presentarían antígenos que estimulan al sistema inmune a que, por reacción cruzada, ataque a las células tumorales que tienen antígenos similares en su superficie.
Otros gérmenes como Enterobacteriaceae se relacionan con resistencia al tratamiento.
Estudios preclínicos muestran que la disrupción del microbioma por los antibióticos reduce la eficacia de inmunoterapias como el bloqueo de puntos de control inmunitario.
Microorganismos intratumorales
Se ha identificado una microbiota dentro de tumores humanos. Esta puede modular tanto la biología tumoral, como la respuesta inmunológica.
Por ejemplo, Fusobacterium nucleatum, hallado frecuentemente en cáncer colorrectal, suprime la inmunidad antitumoral mediante proteínas que interactúan con receptores inhibidores en linfocitos T y NK.
Contrariamente, en el cáncer pancreático, una mayor diversidad microbiana intratumoral se ha asociado con mayor infiltrado citotóxico y una supervivencia prolongada de los pacientes.
Impacto del microbioma en la respuesta terapéutica.
Diversos estudios demuestran que una microbiota diversa favorece la eficacia de tratamientos como inmunoterapia, trasplante de células madres hematopoyéticas y terapia con células CAR-T.
Una mayor diversidad de microbios y taxas microbianas específicas como la Akkermansia muciniphila, los Clostridiales, Ruminococcaceae y las especies de Faecalibacterium se asociaron con una mejor respuesta al tratamiento con inmunoterapia en los pacientes con melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma renal.
Por el contrario, la administración previa de antibióticos (entre 7 y 28 días previo al tratamiento de elección) se asociaría con menor supervivencia y mayores efectos adversos.
En pacientes con leucemia tratados con transplante de células madres eritropoyéticas, una alta diversidad microbiana se correlaciona con mejores tasas de supervivencia a 3 años. Sucede exactamente lo mismo en pacientes con enfermedades oncohematológicos tratados con células CAR-T.
Relación con los efectos adversos
La composición del microbioma también podría influir en la toxicidad del tratamiento oncológico, aunque los caminos fisiopatológicos y esta asociación, todavía no se logró delinear.
La presencia de disbiosis intestinal se ha vinculado en estudios clínicos y preclínicos, con mayor incidencia de colitis inmunomediada, enfermedad injerto contra huésped y el síndrome de tormenta citoquínica. Por ejemplo, en pacientes tratados con células CAR-T, la disbiosis previa se asocia con mayor neurotoxicidad y mayor respuesta inflamatoria sistémica.
Estrategias de modulación microbiana
Existen distintas estrategias de modulación microbiana:
# Trasplante de microbiota fecal.
Si bien es aún un campo en investigación el tratamiento de modulación de la microbiota con el trasplante de microbiota fecal, estudios preliminares en melanoma metastásico no respondedor a inmunoterapia muestran que la aplicación de esta técnica a partir de donantes que han sobrevivido al mismo cáncer con re-inducción de inmunoterapia puede revertir la resistencia al tratamiento hasta en un 30 % de los pacientes. Sin embargo, persisten riesgos, como la transmisión de patógenos multi-resistentes.
# Prebióticos y probióticos.
Hay pocos estudios que hablen de la utilidad del uso de probióticos en cáncer, pero hay estudios que demuestran que la ingesta de fibra ≥ 20 g/día como prebiótico se ha asociado con mayor abundancia de bacterias fermentadoras de fibra y esto se asociaría a mejor supervivencia libre de progresión en pacientes con melanoma.
En un ensayo clínico de alimentos prebióticos, los participantes sanos fueron aleatorizados recibir una dieta con un alto contenido de fibra (n = 18) o alimentos altos en fermentación (incluido el yogur y Kombucha) (n = 18) en un estudio de 17 semanas. Los participantes en el grupo de alto contenido de fibra aumentaron los niveles de ácidos grasos de cadena corta y de enzimas degradantes de carbohidratos en su microbiota intestinal, mientras que en el grupo que consumía alimentos fermentados aumentó la diversidad de la microbiota y marcadores antiinflamatorios (como IL-6 y IL-10). A pesar de esto, no se observó que la composición de la microbiota intestinal sea diferente en ambos grupos.
Algunos probióticos específicos (por ejemplo, Clostridium butyricum) han mostrado beneficio combinado con inmunoterapia, aunque otros estudios reportan efectos deletéreos cuando se “prepara” al colon con probióticos específicos antes de una inmunoterapia.
# Modulación tumoral directa.
Si bien ya se utilizan tratamientos con bacterias que promueven un ambiente favorable para que el sistema inmune ataque al tumor como es el caso del uso de Micobacterium Bovis (BCG) en los tumores vesicales, aún se encuentra en investigación la posibilidad de poder modular la microbiota a favor de una versión más antiinflamatoria a través del uso de antibióticos selectivos, virus bacteriofagos y bacterias modificadas genéticamente para eliminar microbios intratumorales pro-tumorales (como F. nucleatum) o potenciar la respuesta inmune.
Biomarcadores basados en el Microbioma
Actualmente, se están desarrollando perfiles microbiológicos que servirán como biomarcadores de respuesta a inmunoterapia.
Un ejemplo es el “TOPOSCORE”, que a través de un análisis por PCR del material genético de la microbiota de los pacientes con cáncer, identifica perfiles microbianos asociados con la respuesta, o la resistencia, a inhibidores de puntos de control en cáncer de pulmón y genitourinario.
Las conclusiones: ¿Qué nos deja esta revisión?
El microbioma representa un modulador clave de la respuesta inmunológica y terapéutica en oncología.
Las estrategias que preservan o restauran la eubiosis, como evitar antibióticos innecesarios, fomentar dietas ricas en fibra y estudiar intervenciones como el trasplante de microbioma fecal, podrían mejorar significativamente los desenlaces clínicos en pacientes con cáncer.
A pesar del entusiasmo, se requieren estudios clínicos robustos para validar estas aproximaciones y establecer protocolos seguros y efectivos.
