Se publicó en The NEJM, el 18 de agosto, un ensayo clínico randomizado (ECA), a cargo del COVID-OUT Team, de la Universidad de Minnesota, Estados Unidos, donde prueban estas 3 drogas para prevenir la progresión del Covid-19 leve, temprano, ambulatorio, en más de 1300 pacientes con riesgo de enfermedad grave (1). Una sorpresa con una de ellas. Comentamos los puntos destacados en INFOMED.
PUNTOS CLAVE
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Un grupo de investigadores de la Universidad de Minnesota llevó adelante un ensayo clínico controlado con placebo para probar 3 drogas, con el objetivo de prevenir el Covid-19 grave.
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Incluyó más de 1300 adultos, con Covid-19 ambulatorio, temprano. Todos tenían sobrepeso u obesidad.
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El resultado primario medido fue un endpoint compuesto de hipoxemia en el domicilio, consulta al servicio de urgencias, hospitalización o muerte.
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El uso de metformina, ivermectina y fluvoxamina se asoció con un -16%, +5% y +6% de resultados primarios, respectivamente, comparado con el placebo. Se estimó que había significancia estadística ante una reducción del 35% del riesgo relativo, por lo que ninguna de las drogas logró prevenir la hipoxemia, las consulta por guardia, la hospitalización y la muerte por Covid-19.
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En un análisis secundario preespecificado, la metformina redujo una 42% el riesgo de visitar al departamento de urgencias, la hospitalización o muerte. Estos resultados se deben tomar con cautela, ya que surgen de un análisis secundario, y no del endpoint primario.
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Estos resultados podrían justificar más estudios sobre metformina en el Covid-19 ambulatorio.
El tratamiento temprano del Covid-19, para prevenir su progresión a enfermedad grave, es una de las claves en el manejo de la pandemia. Dada la disminución de la eficacia de las vacunas por el efecto del tiempo y la aparición de nuevas variantes, y el acceso limitado a los nuevos fármacos antivirales y anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2, tanto por no estar disponibles, como por su costo, es importante encontrar nuevos enfoques terapéuticos.
La reutilización de drogas conocidas, para tratar el Covid-19, se está probando desde el surgimiento del SARS-CoV-2.
En este caso un grupo de investigadores de la Universidad de Minnesota, Estados Unidos, llevó adelante un ECA doble ciego, controlado con placebo, usando un diseño multifactorial para probar, en el tratamiento del Covid-19, 3 medicamentos genéricos, conocidos, ampliamente disponibles y económicos: metformina, ivermectina y fluvoxamina.
Usaron un diseño factorial de 2 por 3. Este tipo de diseño experimental permite a los investigadores comprender los efectos de 2 variables independientes, sobre una sola variable dependiente. En este tipo de diseño, una variable independiente, tiene 2 niveles, y la otra variable independiente, tiene 3 niveles.
¿Por qué pensaron en cada uno de estos fármacos para el tratamiento del SARS-CoV-2?
En base a distintos modelos experimentales, cada una de ellas podría tener un efecto antiviral o antiinflamatorio, actuando sobre diferentes blancos.
Metformina
El fármaco antidiabético fue la cuarta droga más veces prescripta en la Estados Unidos en el año 2019, antes de que surgiera el Covid-19. Es una droga muy segura, incluso en embarazadas. Se recomienda tomarla con las comidas, en formas de liberación prolongada, para prevenir los efectos adversos abdominales.
Esta tiene efectos sobre la síntesis de proteínas, a nivel de la traducción del material genético. «In vitro», se vieron efectos contra el SARS-CoV-2.
Tiene además un efecto antiinflamatorio, que incluye la reducción de los niveles de interleuquina-1-Beta e interleuquina-6, y la disminución del riesgo de trombosis. También afecta las vías de inflamación mediadas por señales mTOR.
En ratones, mostró proteger contra la injuria pulmonar inducida por lipopolosácaridos en ratones inoculados con SARS-CoV-2.
Algunos estudios observacionales mostraron la asociación entre el uso de metformina y formas menos graves de Covid-19, en personas que ya estaban tomando la droga.
Ivermectina
Desde el comienzo de la pandemia se usó empíricamente para prevenir o tratar el Covid-19. Distintas sociedades científicas del mundo, incluida la Organización Mundial de la Salud (OMS), recomendaron en contra de su uso, basados en distintos ECA (2,3,4,5,6,7).
Muchos científicos y autoridades sanitarias mostraron con esta droga más pasión que ciencia.
La ivermectina mostró actividad antiviral «in vitro» contra el SARS-CoV-2, a dosis 50-100 veces mayores que las alcanzables en humanos.
En un pequeño ECA con casi 400 voluntarios, una dosis de 300 microgramos por kilogramo de peso corporal, diarios, no encontró efectos sobre la resolución de síntomas, pero esta población era joven, y sin factores de riesgo. El planteo de algunos científicos es que la dosis puede haber sido muy baja.
Fluvoxamina
Este es un fármaco antidepresivo, que tiene acciones antiinflamatorias, mediadas por el receptor sigma-1, por medio del cual genera una alteración en la síntesis proteica (8,9,10).
2 ECA, que usaron una dosis de fluvoxamina de 100 mg, 2-3 veces por día, mostraron una reducción de aproximadamente 25% en las hospitalizaciones o en las visitas prolongadas al servicio de emergencias. Sin embargo, una dosis de 100 o más mg, puede tener efectos adversos.
El estudio COVID-OUT
Llevaron adelante un estudio de fase 3, doble ciego, randomizado, controlado con placebo. El diseño fue del tipo factorial 2 por 3.
El objetivo fue probar la efectividad de metformina, ivermectina y fluvoxamina en la prevención del Covid-19 grave.
La población de estudio fueron adultos, no hospitalizados, dentro de la primera semana de inicio de síntomas, y dentro de los 3 días de la confirmación de infección por SARS-CoV-2. Todos tenían de 30 a 85 años, y todos tenían sobrepeso u obesidad.
El resultado primario medido, un endpoint compuesto de hipoxemia (saturación de oxígeno ≤93% respirando aire ambiente, en el domicilio), visita al departamento de emergencias, hospitalización, o muerte, a los 28 días.
El objetivo fue una reducción del riesgo de al menos un 35%, para alcanzar significancia estadística. Todos los análisis se ajustaron al estado de vacunación del participante, y a las otras medicaciones recibidas en el ensayo.
También se les preguntó a los pacientes sobre la severidad de sus síntomas.
Los grupos de tratamiento recibieron las siguientes dosis:
- Metformina, en dosis creciente durante 6 días, hasta alcanzar 1500 mg por día por 14 días.
- Ivermectina 390-470 microgramos por kilo de peso, por día, por 3 días.
- Fluvoxamina 50 mg, 2 veces por día, por 14 días.
Recibieron combinaciones de estos fármacos, y se controlaron con los otros fármacos, y placebo.
Por distintos métodos de análisis estadístico, se evaluó el efecto de cada droga.
Los resultados: ¿Qué encontraron?
Se aleatorizaron 1431 pacientes. De estos, 1323 se incluyeron en el análisis final. La edad media fue de 56 años. 56% eran mujeres (6% estaban embarazadas). 52% de la población estaba vacunada. El enrolamiento fue hasta el 14 de febrero del 2022.
El resultado primario compuesto, se dio en 333 de los 1305 pacientes en los que se tenían los datos completos (25.5%).
La tasa global de hospitalización fue del 2%, y la mortalidad, del 0.2%.
Al analizar los grupos, el resultado primario se dio:
- Un 16% menos en los pacientes que recibieron metformina (Razón de probabilidades, OR, Odds Ratio, 0.84, P=0.19).
- Un 5% más en los pacientes que recibieron ivermectina (OR 1.05, P=0.78).
- Un 6% menos en los pacientes que recibieron fluvoxamina (OR 0.94, P= 0.75).
En un análisis secundario preespecificado, en el que se evaluaron las visitas al departamento de emergencias, la hospitalización o la muerte, los resultados fueron:
- 42% menos en los pacientes que recibieron metformina (OR 0.58).
- 39% más en los pacientes que recibieron ivermectina (OR 1.39).
- 17% más en los pacientes que recibieron fluvoxamina (OR 1.17).
Las razones de probabilidades (OR) ajustadas para hospitalización o muerte fueron de:
- 0.47 para los pacientes que recibieron metformina.
- 0.73 para los pacientes que recibieron ivermectina.
- 1.11 para los que recibieron fluvoxamina.
Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?
Ninguna de las 3 medicaciones logró prevenir la hipoxemia, la consulta al departamento de emergencias, la hospitalización o la muerte, en una forma estadísticamente significativa, en las personas con Covid-19 ambulatorio, pero con riesgo de desarrollar enfermedad grave.
Se vio un posible beneficio en la prevención de los componentes más graves del endpoint primario (visita al departamento de emergencias, hospitalización y muerte), con la metformina: el problema es que este hallazgo surge de un endpoint secundario preespecificado, por lo cual, al no ser de un resultado primario, no permite sacar conclusiones.
Estos datos, sobre un probable beneficio de la metformina para prevenir el Covid-19 grave, hay que tomarlos con cautela. Esto, podría justificar más estudios sobre la metformina en el Covid-19.
En efecto, la metformina, iniciada dentro de los 4 días de la fecha de inicio de síntomas, parece reducir en más de un 50% la progresión del Covid-19, en pacientes de riesgo.
Referencias
