Se publicó en The New England Journal of Medicine (NEJM) una investigación de la Universidad de Oxford, Reino Unido, en la que probaron una nueva terapia biológica, el Depemokimab, en una población con asma grave y eosinófilos elevados (1). Lo resumimos en INFOMED.
PUNTOS CLAVE
- El asma es una enfermedad crónica que afecta a personas de todas las edades. Su mecanismo principal es la inflamación recurrente de la pequeña vía aérea, con la consecuente obstrucción.
- En el mundo, casi 235 millones de personas tienen esta enfermedad. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2016 el asma causó 417.918 muertes a nivel global.
- La mayoría de los pacientes con asma grave tienen un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 150 células por microlitro.
- El Depemokimab es una terapia biológica de acción ultra prolongada con una afinidad de unión mejorada para la interleucina-5, lo que potencialmente permite intervalos de dosificación efectivos de 6 meses para pacientes con asma.
- Investigadores de la Universidad de Oxford, diseñaron 2 ensayos para investigar la eficacia y seguridad de Depemokimab como tratamiento complementario a la atención estándar para pacientes con asma grave con un fenotipo eosinofílico, y antecedentes de exacerbaciones.
- El objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad del depemokimab en pacientes con asma grave y un fenotipo eosinofílico (recuento alto de eosinófilos: ≥ 300 células por microlitro en los 12 meses anteriores, o ≥ 150 células por microlitro) y antecedentes de exacerbaciones a pesar de recibir glucocorticoides inhalados en dosis medias o altas.
- En ambos estudios no se observó ninguna diferencia significativa entre grupos en el cambio, desde el inicio, en la puntuación del SGRQ, por lo que no se extrajo ninguna inferencia estadística sobre los puntos finales secundarios posteriores.
- El Depemokimab redujo la tasa anualizada de exacerbaciones entre pacientes con asma grave con fenotipo eosinofílico.
Un problema global
El asma es una enfermedad crónica que afecta a personas de todas las edades. Su mecanismo principal es la inflamación recurrente de la pequeña vía aérea, con la consecuente obstrucción. Los síntomas pueden variar de leves, a graves.
En el mundo, casi 235 millones de personas tienen esta enfermedad. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2016 el asma causó 417.918 muertes a nivel global (2).
El asma mal controlado, puede dar lugar a exacerbaciones graves episódicas, a pesar del tratamiento con glucocorticoides inhalados en dosis medias o altas, más medicamentos de control adicionales.
Los pacientes con exacerbaciones frecuentes del asma a menudo tienen un alto nivel de inflamación del patrón tipo 2 NO regulada, lo que genera elevación de las citocinas T2 clásicas, como interleucina-4, interleucina-5 e interleucina-13. La interleucina-5 es responsable del crecimiento y la diferenciación, el reclutamiento, la activación y la supervivencia de los eosinófilos, así como de influir en la actividad de una variedad de otras células inflamatorias y estructurales de las vías respiratorias.
En los pacientes con asma, la inflamación eosinofílica no controlada, producto de la actividad de la interleucina-5, es un factor de riesgo reconocido para las exacerbaciones graves de la enfermedad, la remodelación de las vías respiratorias y el deterioro de la función pulmonar.
La mayoría de los pacientes con asma grave tienen un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 150 células por microlitro.
Nace una estrella
En 2009, en ensayos clínicos se vio que el anticuerpo anti-interleucina-5, mepolizumab, redujo la frecuencia de exacerbaciones en pacientes que tenían un recuento de eosinófilos en el esputo de más del 3%, y antecedentes de exacerbaciones. El mepolizumab también condujo a una reducción en el uso de glucocorticoides orales en pacientes con eosinofilia persistente en el esputo, después del tratamiento con glucocorticoides orales y glucocorticoides inhalados en dosis altas.
En un estudio de fase 2, los investigadores identificaron el recuento de eosinófilos en sangre como un biomarcador predictivo de la respuesta al mepolizumab.
Los ensayos de fase 3 confirmaron una reducción en las exacerbaciones, y en la frecuencia del uso de glucocorticoides orales, en pacientes con asma grave y un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 150 células por microlitro en la selección o al menos 300 células por microlitro en el año anterior.
También se vio que otras terapias biológicas, dirigidas a la interleucina-5 o al receptor de interleucina-5, mejoran los resultados en pacientes con asma con un fenotipo eosinofílico.
El Depemokimab es una terapia biológica de acción ultra prolongada con una afinidad de unión mejorada para la interleucina-5, lo que potencialmente permite intervalos de dosificación efectivos de 6 meses para pacientes con asma.
En un estudio de fase 1 de dosis única, se encontró que el Depemokimab tiene un perfil de seguridad aceptable en pacientes adultos con asma leve o moderada, y un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 200 células por microlitro.
Además, este anticuerpo monoclonal llevó a una supresión dependiente de la dosis del recuento de eosinófilos en sangre que se mantuvo durante un período de 26 semanas (6 meses y medio).
Un nuevo estudio de fase IIIA con depemokinab
Investigadores de la Universidad de Oxford, Reino Unido, financiado por el laboratorio Glaxosmithkline (GSK), diseñaron 2 ensayos de fase 3A SWIFT-1 y SWIFT-2, para investigar la eficacia y seguridad de Depemokimab como tratamiento complementario a la atención estándar para pacientes con asma grave con un fenotipo eosinofílico, y antecedentes de exacerbaciones, a pesar de estar tratados con glucocorticoides inhalados en dosis medias o altas. La población fueron personas con asma grave, con un patrón de inflamación eosinofílico, de 12 o más años.
El objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad del Depemokimab en pacientes con asma grave y un fenotipo eosinofílico (recuento alto de eosinófilos: ≥ 300 células por microlitro en los 12 meses anteriores, o ≥ 150 células por microlitro) y antecedentes de exacerbaciones a pesar de recibir glucocorticoides inhalados en dosis medias o altas.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir depemokimab (a una dosis de 100 mg por vía subcutánea), o placebo en las semanas 0 y 26, más la atención estándar.
El criterio de valoración principal fue la tasa anualizada de exacerbaciones a las 52 semanas.
Los puntos finales secundarios, que se analizaron de manera jerárquica para ajustar la multiplicidad, incluyeron el cambio desde el inicio en la puntuación del Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ), el volumen espiratorio forzado en 1 segundo y los informes de síntomas de asma a las 52 semanas.
Los resultados: ¿qué encontraron en este estudio?
En los 2 ensayos, 792 pacientes fueron aleatorizados y 762 fueron incluidos en el análisis completo:
- 502 fueron asignados para recibir depemokimab
- 260 para recibir placebo
SWIFT-1 En el estudio SWIFT-1, se produjeron exacerbaciones del asma en el 32% de los pacientes del grupo de Depemokimab (81 pacientes con 124 eventos) y en el 46% de los del grupo placebo (61 pacientes con 151 eventos).
La tasa anualizada de exacerbaciones fue de 0.46 en el grupo de depemokimab, y de 1.11 en el grupo placebo. El cociente de tasas o Hazard Ratio (HR) fue de 0.42 en el ensayo SWIFT-1 (es decir, hubo un 58 % menos reagudizaciones en el grupo de la droga de prueba).
SWIFT-2 En el estudio SWIFT-2, se produjeron exacerbaciones en el 32% de los pacientes del grupo de Depemokimab (81 pacientes con 159 eventos) y en el 50% de los del grupo placebo (64 pacientes con 167 eventos).
La tasa anualizada de exacerbaciones fue de 0.56 en el grupo Depemokimab, y de 1.08 en el grupo placebo. Acá, el cociente de tasas fue de 0.52 (esto quiere decir, que en el grupo de la intervención, el riesgo de reagudización fue un 48% menor.
En ambos estudios NO se observó ninguna diferencia significativa entre grupos en el cambio, desde el inicio, en la puntuación del SGRQ, por lo que no se extrajo ninguna inferencia estadística sobre los puntos finales secundarios posteriores.
La proporción de pacientes con cualquier evento adverso fue similar en los 2 grupos en ambos ensayos.
Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?
El Depemokimab redujo la tasa anualizada de exacerbaciones entre pacientes con asma grave con fenotipo eosinofílico.
Referencias
