Un gran problema

La obesidad es una pandemia mundial en crecimiento.

Según los criterios chinos, aproximadamente la mitad de la población en China vive con sobrepeso, definido como un índice de masa corporal (IMC) de 24 a <28, u obesidad (IMC, ≥ 28).

Las pautas chinas sobre obesidad recomiendan tratar con fármacos a los adultos con obesidad o con sobrepeso acompañado de afecciones coexistentes relacionadas con el peso, si las intervenciones en el estilo de vida no logran controlar el peso corporal de manera adecuada.

En los últimos años, los tratamientos basados en incretinas se han asociado con reducciones clínicamente relevantes en el peso corporal.

Hasta la fecha, en China se han usado beinaglutida, liraglutida, semaglutida y tirzepatida.

Los efectos del glucagón

El glucagón promueve la producción hepática de glucosa y estimula la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos.

El antagonismo del glucagón, aunque reduce eficazmente el nivel de glucosa en personas con diabetes, está asociado con dislipidemia, aumento de peso y aumento del contenido de grasa hepática.

Dichos hallazgos han llevado a la especulación de que el agonismo del glucagón puede promover la pérdida de peso y la lipólisis hepática, siempre que el efecto hiperglucémico del glucagón se contrarreste eficazmente.

Mazdutide: un agonista dual GLP-1 y del receptor de glucagón

En varios estudios preliminares con GLP-1 AR y coagonistas del receptor de glucagón han tenido marcadas reducciones de peso corporal y beneficios metabólicos.

Mazdutide (también conocido como IBI362 o LY3305677), un análogo peptídico sintético de la oxintomodulina mamífera, es un agonista dual del receptor de GLP-1 y glucagón que se administra una vez por semana y que se está desarrollando para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2.

En ensayos de fase 2, el tratamiento con mazdutida en dosis de hasta 6 mg produjo una marcada reducción del peso corporal en adultos chinos con obesidad o sobrepeso y un control glucémico eficaz y una reducción de peso en pacientes chinos con diabetes tipo 2.

GLORY-1: un nuevo estudio chino

Un grupo de investigadores chinos, con sede en Beijing, llevó adelante un ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo en China.

Asignaron aleatoriamente, en una proporción 1:1:1, a adultos de 18 a 75 años de edad que tenían un IMC de al menos 28, o de 24 a menos de 28 más al menos una condición coexistente relacionada con el peso, para recibir, durante 48 semanas (6 meses):

• 4 mg de mazdutida.
• 6 mg de mazdutida.
• placebo.

Todos recibieron recomendaciones dietarias y sobre actividad física.

Las dosis de los fármacos de prueba fue de menor a mayor, al igual que los otros agonistas GLP-1 conocidos.

Los 2 criterios de valoración principales fueron el cambio porcentual en el peso corporal respecto del valor inicial y una reducción de peso de al menos el 5% en la semana 32.

Los resultados: ¿qué encontraron en este estudio?

Incluyeron en total 610 participantes.

La edad media fue 34.2 años.

El peso corporal medio fue de 87.2 kilos, y el IMC promedio fue de 31.1 al inicio del estudio. 4 de cada 5 tenían obesidad. El 88.9% tenían alguna condición asociada al peso (por orden de frecuencia, dislipemia, NAFLD, hiperuricemia e hipertensión arterial).

# Resultados semana 32

En la semana 32, el cambio porcentual medio del peso corporal desde el valor inicial fue de:

• 10.09 % en el grupo de mazdutida de 4 mg.
• 12.55 % en el grupo de mazdutida de 6 mg.
• 0.45 % en el grupo placebo.

El 73.9%, 82% y 10.5% de los participantes, en los grupos mazdutide 4, 6 mg y placebo respectivamente, tuvieron una reducción de peso de al menos el 5%.

# Resultados a la semana 48

En la semana 48, el cambio porcentual medio del peso corporal desde el valor inicial fue de:

• 11% en el grupo de mazdutida de 4 mg.
• 14,01% en el grupo de mazdutida de 6 mg.
• 0.30% en el grupo placebo.

El 35.7%, 49.5% y 2% de los participantes, en los grupos mazdutide 4 y 6 mg, y placebo, respectivamente, tuvieron una reducción de peso de al menos el 15%.

A la semana 48, la pérdida promedio de peso fue de:

• 9.37 kilos en mazdutide 4 mg.
• 12.12 kilos en mazdutide 6 mg.

En el grupo placebo, hubo una ganancia promedio de 0.08 kilos.

# Medidas cardiometabólicas.

Se observaron efectos beneficiosos sobre todas las medidas cardiometabólicas preespecificadas con mazdutida:

• Perímetro de cintura, – 9.12 cm con mazdutida 4 mg, – 10.72 cm con mazdutida 6 mg, versus – 1.41 cm en el grupo placebo.
• Presión sistólica sistólica y diatólica.
• Triglicéridos, – 58, -14 mg/dL con las dosis de 4 y 6 mg respectivamente, versus placebo
• LDL.
• Ácido Úrico.
• Hemoglobina glicosilada A1c
• Albúmina urinaria.

Además, en pacientes con esteatosis hepática, mazdutide redujo entre un 30 y un 50% el contenido de grasa del hígado.

Los pacientes que se hicieron una evaluación de la composición corporal (114 en total), perdieron más masa grasa que tejido muscular.

Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron gastrointestinales y en su mayoría de gravedad leve a moderada.

La incidencia de eventos adversos que llevaron a la interrupción del régimen de prueba fue del 1.5% con la dosis de 4 mg de mazdutida, del 0.5% con la dosis de 6 mg de mazdutida y del 1% con placebo.

Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?

En adultos chinos con sobrepeso u obesidad, la administración de mazdutida una vez por semana en una dosis de 4 mg o 6 mg durante 32 semanas produjo reducciones clínicamente relevantes del peso corporal.

Además, se vieron beneficios particularmente importantes en los valores de triglicéridos, y en los pacientes con hígado graso, con una reducción del 30 al 50% del contenido de grasa en dicho órgano.