Un grupo de investigadores de la Universidad de Yale, Estados Unidos, publicó en Immunity, una prestigiosa revista científica, los resultados de una investigación en ratones y cultivos celulares.
Encontraron una vía de acción de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) distinta a la conocida, que podría explicar, por ejemplo, parte de sus efectos sobre el sistema cardiovascular y el cáncer. A esta familia pertenecen la aspirina y el ibuprofeno, entre otros medicamentos muy populares.
Son de las medicaciones más usadas y antiguas del mundo. El primero en ser descubierto, a partir de la corteza del sauce, fue la aspirina (ácido acetil-salicílico), que ya se usaba casi 1900 años antes de Cristo, por sus propiedades analgésicas y antifebriles, para tratar distintos males.
Luego surgió la indometacina, que se estudió en el primer modelo de experimentación sobre la inflamación local, en roedores.
Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) son un grupo de drogas que inhiben una enzima, la Ciclooxigenasa (COX), y son usados por sus propiedades para disminuir la inflamación.
Esta enzima es una proteína cuya función es la de formar prostaglandinas inflamatorias a partir del ácido araquidónico. Es un elemento clave de la respuesta inflamatoria. Con el tiempo, describieron 2 isoenzimas de esta: COX-1 y COX-2. Es así que a los AINEs se los conoce según cual de estas 2 enzimas inhiben.
Dado el amplio uso de los AINEs en el último siglo, se fueron reportando muchos fenómenos clínicos que ya no se pueden explicar tan solo por el efecto sobre la COX: algún otro mecanismo de acción tiene que existir.
Muchos estudios mostraron que, en relación al efecto analgésico, distintos AINEs, a dosis similares, producen distintos resultados. Esto se trató de explicar por diferencias en la farmacocinética (es decir, cómo llega la droga desde su presentación comercial al sitio de acción en la célula), así como a distintos mecanismos genéticos. Es así como el diclofenac es más eficaz como analgésico para la artritis, comparado con otros AINEs casi idénticos, también inhibidores de la COX-2.
Algunos AINEs pueden tener efectos beneficiosos tanto como adversos, que no se pueden explicar solo por la inhibición de la COX. Este es el ejemplo de la aspirina, que puede prevenir la enfermedad cardiovascular en ciertas poblaciones (por ejemplo, en aquellos individuos con un episodio de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo), mientras que otros AINEs aumentan el riesgo de infarto de miocardio, como se vio en un estudio con el diclofenac y el ibuprofeno, pero no con el naproxeno, con similar mecanismo de acción sobre la COX.
Estas paradojas también se vieron en el cáncer, con la aspirina recomendada para prevenir algunos tumores como los de colon, y otros AINEs asociados a un aumento en la incidencia de otras neoplasias. También sobre el asma, en el que ciertos AINEs están relacionados directamente a su exacerbación y otros no.
La investigación
En los últimos años se propuso un mecanismo alternativo de acción de los AINEs, que se estudió en líneas de cultivo de células de cáncer colorectal, muchas de cuales no expresan la COX, con el objeto de explicar la relación entre los AINEs y la disminución del riesgo de la enfermedad maligna del colon.
Esta vía «no clásica» involucra a un factor de crecimiento y diferenciación, el GDF-15 (growth/ differentiation factor 15). Su síntesis es inducida o estimulada por los AINEs, a partir del llamado Gen Activado por los AINEs o Nag-1 (por su sigla en inglés). Esto podría justificar un mecanismo de acción por fuera del clásico que involucra a la COX. Es esta vía la que trataron de probar un grupo de investigadores de la Universidad de Yale, Estados Unidos, a partir de experimentos en ratones y cultivos celulares. Sus resultados fueron publicados en la prestigiosa revista científica Inmunity el 23 de mayo (1).
Los resultados
– En cultivos de macrófagos de la médula ósea de ratón, agregaron el AINE clásico indometacina. Su mecanismo típico es la inhibición, en forma no selectiva, de la COX, con preferencia por la COX-1. La indometacina indujo la transcripción de GDF-15, al igual que el ibuprofeno. No causó ni la muerte de las células, ni aumentó la producción de radicales libres, relacionados con el estrés oxidativo de las células. Al usar ketoprofeno, que tiene un perfil similar que la indometacina, no se logró este efecto. Probaron así que la indometacina induce la producción de GDF-15, en forma independiente de la COX, «in vitro».
– La indometacina y el ibuprofeno activaron al NRF-2, «in vitro». Esto no sucedió con en el ketoprofeno. Este es un factor fundamental en la producción de GDF-15.
– La indometacina activó también distintos genes blanco del NRF-2, incluido GDF-15, «in vivo». En ratones, la administración de indometacina, pero no de ketoprofeno, aumentó los niveles en plasma de GDF-15. Lo mismo sucedió al administrar una sustancia activadora del NRF-2. Al probar la indometacina en ratones modificados genéticamente para no expresar la COX, los resultados fueron similares.
– En ratones con sepsis inducida por endotoxinas bacterianas, y en la gota, la indometacina reduce la inflamación en una vía dependiente de NRF-2, KEAP-1 C151S, e independiente de GDF-15. Esto no se vio con el ketoprofeno.
– La indometacina produjo, en forma contraria, daño e inflamación a nivel cardíaco, en una forma dependiente de NRF-2, en los animales de laboratorio.
¿Qué encontraron los científicos con estas investigaciones?
Encontraron que solo algunos AINEs, incluida la indometacina, que se usa para el tratamiento de la artritis y de la gota, y el ibuprofeno, activan una proteína, NRF-2 (nuclear factor erithroid related factor-2).
Con ayuda de otras 2 proteínas, C151 y KEAP-1 desencadenan un proceso antinflamatorio por medio del GDF-15, entre otros mediadores, con la resultante disminución de la IL-1 Beta y del TNF-alfa, medidos a nivel hepático y renal en los ratones de laboratorio.
Esto es un mecanismo de acción distinto al conocido clásicamente de inhibición de la COX, que podría justificar varios efectos no esperados de los AINEs.
Estos experimentos todavía tienen que ser probados en humanos, pero podría tener implicancias en cómo se trata la inflamación, y en cómo se deben usar los AINEs.
NRF-2 abarca un gran número de genes involucrados en varios procesos, que incluyen el metabolismo, la respuesta inmune, y la inflamación. También se los ha implicado en el envejecimiento, en la longevidad y en la reducción del estrés celular. Tienen un rol, que los científicos están tratando de determinar en el cáncer, la alergia y la enfermedad cardiovascular.
En el futuro, se podrían reformular las indicaciones de muchos AINEs acorde a sus propiedades y mecanismos de específicos.
