Un grupo de investigadores de Estados Unidos publicó el 16 de mayo en Molecular Medicine: La famotidina activa el reflejo inflamatorio del nervio vago para atenuar la tormenta de citoquinas (1). Éstos son los resultados.
PUNTOS CLAVE
- Se publicó en Molecular Medicine un experimento en el que usaron famotidina, un conocido antihistamínico y antiácido, para estimular el reflejo inflamatorio del nervio vago y atenuar la tormenta de citoquinas.
- Les inyectaron a los ratones primero lipopolisacárido bacteriano, para desatar una tormenta de citoquinas, y midieron el TNF-alfa y la IL-6.
- 2 fueron las intervenciones con las drogas:
– Inyección intraperitoneal de famotidina y otros antagonistas del receptor H2.
– Inyección intraventricular cerebral de las mismas drogas. - Se midieron los efectos luego de esto: los parámetros de inflamación (tormenta de citoquinas), así como la mortalidad, bajaron en tras la inyección intraperitoneal, pero mucho más bajo la inyección intraventricular cerebral.
- Tras hacer una vagotomía bilateral (es decir, cortar el nervio vago), la respuesta antiinflamatoria desapareció.
- Se pone en evidencia acá como la famotidina, por sobre los otros antihistamínicos probados, por un mecanismo dependiente del nervio vago, estimula el reflejo inflamatorio mediado por este, con liberación de acetilcolina y bloqueo de la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de las células efectoras.
- La famotidina podría aplicarse no solo al Covid-19, sino también al tratamiento de otros estados proinflamatorios secundarios a infecciones.
La desregulación de la respuesta inmune juega un rol crítico en el Covid-19 grave, caracterizado por una gran liberación de citoquinas, llamada «tormenta de citoquinas», responsable de gran parte de la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad.
Esta tormenta de citoquinas incluye la activación y expansión de monocitos, macrófagos y otras células inflamatorias, con la consecuente liberación de cantidades excesivas de citoquinas proinflamatorias, como el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-alfa) y la IL-6.
Muchas drogas se plantearon como tratamiento del componente inflamatorio del Covid-19: los corticoides y los anti-receptor de IL-6 (tocilizumab) mostraron beneficios y se los sumó al cuidado estándar del Covid-19 grave y crítico (2,3).
En estudios recientes se vio que la famotidina, un antihistamínico que actúa como antagonista de los receptores H2 de histamina, usado ampliamente para tratar el reflujo gastroesofágico, puede atenuar el curso del Covid-19 en pacientes no hospitalizados, si se administra en altas dosis (4).
Un mecanismo propuesto es la acción de bloquear los efectos de la histamina liberada por los mastocitos, unas células que tienen un importante rol en la inflamación.
La hipótesis de este grupo de Investigadores es que la famotidina estimula el reflejo inflamatorio. Este es un mecanismo homeostático mediado por el nervio vago, que inhibe la tormenta de citoquinas.
Las señales, que se inician a nivel del tronco del encéfalo, atenúan la inflamación, a través de una vía colinérgica que activa el receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7, en la superficie de las células productoras de citoquinas, con la consecuente inhibición de la liberación de estas. Los receptores H2 están en el sistema nervioso central.
El estudio
Un grupo de investigadores especializados en bioelectrónica médica usó ratones para hacer las pruebas.
Expusieron a los ratones a un lipopolisacárido (LPS) bacteriano, en este caso de la bacteria Escherichia coli (es decir, se los inyectó con este), para estimular una tormenta de citoquinas.
Dado que el reflejo inflamatorio está integrado con el cerebro, el cual está protegido por la barrera hemato-encefálica, y los antagonistas H2 como la famotidina no la pasan tan bien, se les inyectó la droga a nivel de los ventrículos cerebrales (ICV) e intraperitoneal (IP).
Los antihistamínicos con efecto antagonista del receptor H2 usados fueron ranitidina, cimetidina, tiotidina y famotidina.
Los resultados
La famotidina administrada en forma IP redujo los niveles séricos de distintos mediadores inflamatorios:
- Factor de necrosis tumoral esplénico estimulado por LPS
- IL-6
Además, mejoró francamente la supervivencia de los ratones. Al probar la famotidina por vía ICV, su efecto fue mayor que con la ruta periférica (IP).
En un grupo de ratones, modificados genéticamente para tener una respuesta deficitaria de mastocitos, también hubo resultados similares. Esto quiere decir que el efecto antinflamatorio de la famotidina no es dependiente del efecto sobre los mastocitos.
Se hizo en otro grupo de ratones una vagotomía subdiafragmática bilateral. En estos, la famotidina no generó el efecto antiinflamatorio esperado, y se dio la tormenta de citoquinas.
En este caso, al estimular eléctricamente al nervio, se liberó acetilcolina, lo que bloqueó la tormenta de citoquinas.
Esto como el rol antiinflamatorio de la famotidina depende del nervio vago y del reflejo inflamatorio mediado por este, para suprimir la tormenta de citoquinas durante el Covid-19, a través de la acetilcolina y de los receptores nicotínicos alfa-7.
De los 4 antihistamínicos, la famotidina y tiotidina son las que tuvieron efecto antiinflamatorio, no así la ranitidina y cimetidina.
Las conclusiones
Este estudio muestra un efecto antiinflamatorio de la famotidina dependiente del nervio vago, que bloquea la tormenta de citoquinas.
Dado que el efecto de la famotidina fue más potente cuando se administró por vía intratecal, esto apoya un mecanismo de acción primariamente a nivel del sistema nervioso central de esta.
Estos resultados marcan, en este experimento con ratones, que la tormenta de citoquinas inducida por un LPS, puede ser atenuada por la famotidina, a través de una potente supresión de la liberación de mediadores proinflamatorios.
Al analizar el mecanismo, la famotidina inhibe la liberación de citoquinas vía el nervio vago, y se demuestra al aumentar la actividad del nervio luego de la administración de famotidina, y al perder el efecto antiflamatorio tras la vagotomía.
Los hallazgos con la famotidina podrían no solo ser aplicados al tratamiento del Covid-19, sino también a otras condiciones en que la hiperinflamación es responsable del daño.
