Puntos Clave
- En abril de 2019, UNICEF denunció que más de 20 millones de niños en todo el mundo no habían sido vacunados, y alertó sobre posibles brotes de sarampión que, por su alta contagiosidad, es la primera enfermedad en emerger entre las prevenibles mediante vacunación.
- De continuar el descenso en las vacunaciones, podrían reaparecer también pertussis, tétanos y otras enfermedades con menor requerimiento de cobertura para alcanzar protección poblacional.
- Este virus se transmite por vía respiratoria, infecta múltiples órganos e induce inmunosupresión.
- Su genoma consiste en ARN de cadena simple. La genotipificación se efectúa por secuenciación de un fragmento de 450 nucleótidos de la proteína N que contiene la mayor densidad de variación de nucleótidos del genoma.
- En Sudamérica circula el genotipo D8, y en Norteamérica hay, además, un 8% de genotipo B3.
- Cada persona con sarampión infecta, en promedio, otras 12-18 en una población susceptible. En efecto, el sarampión es el virus más contagioso alguna vez conocido.
- La vacunación confiere protección directa e indirecta, e induce tanto anticuerpos como inmunidad celular.
- Los recién nacidos tienen protección hasta los 6 meses por anticuerpos maternos transmitidos vía placentaria.
- En la Argentina, el Calendario de Vacunación incluye dos dosis de triple viral, a los 12 meses y a los 5 años, y una dosis cero (6-11 meses de edad) en distritos con casos de enfermedad.
- Una dosis protege al 93% de los vacunados a los 12 meses y 2 dosis al 97%, de por vida.
Breve historia del virus
Recientemente, a partir de preparados fijados en formol del pulmón de una niña muerta por sarampión en 1912 (del Berlin Museum of Medical History) y de otras 2 muestras conservadas desde 1960, se secuenció el virus y se elaboró un nuevo árbol filogenético, que permitió determinar que, cerca de 345 a.C. el virus de la enfermedad bovina (rinderpes) mutó lo suficiente como para cambiar de huésped. En esa época algunas poblaciones de Eurasia llegaron a tener cerca de 250.000 habitantes, tamaño crítico para que la enfermedad pueda mantener su cadena de transmisión.
La primera descripción clínica de la enfermedad la realizó el médico persa Rhazes en el siglo X.
Mucho más tarde, luego de emerger en Europa como enfermedad endémica, causó devastación al ser exportada al Nuevo Mundo.
Hoy los humanos son los únicos huéspedes naturales del sarampión, aunque otros primates pueden ser infectados y usados como modelo experimental.
Antes de la vacuna, en 1963, el sarampión era una enfermedad común en la infancia, con 135 millones de casos y más de 6 millones de muertes por año en todo el mundo.
En la Argentina, las epidemias afectaban predominantemente a los menores de 5 años. En 1957, 1964 y 1968 se registraron grandes brotes, con un promedio de 60.000 casos en cada uno.
El sarampión es una de las mayores causas de muerte infantil, porque suprime la función inmune y facilita infecciones secundarias. Su erradicación es posible mediante una adecuada cobertura de vacunación.
En 1974 se inició el programa de inmunización global en las Américas, con la difusión generalizada de las vacunas para el sarampión.
En 2016, América Latina había alcanzado una cobertura global de vacunación del 97%, y un solo caso (importado), fue informado por Ecuador.
Se consideró que esta Región, en la que ya habían sido eliminadas otras 4 enfermedades prevenibles por vacunación (viruela en 1971, poliomielitis en 1994, rubéola y el síndrome de rubéola congénita en 2015), sería la primera del mundo en ser declarada libre del sarampión.
Sin embargo, la tendencia descendente del número de casos se revirtió y pasó de 1 en 2016, a 730 casos en 2017, y a 16.422 en 2018 en la Región, la mayor parte (10.330) en Brasil.
En 2018 el sarampión causó más de 140.000 muertes en todo el mundo, y entre enero 2019 y el 17 de febrero de 2020 se registraron 516.411 casos en 187 países, 21.656 de ellos en la Región de las Américas.
En abril de 2019, UNICEF denunció que más de 20 millones de niños en todo el mundo no recibieron la vacuna en los últimos 8 años.
Estados Unidos encabeza la lista de países de altos ingresos con más población infantil sin vacunar, entre 2010 y 2017, con más de 2.5 millones de niños no vacunados. Le siguen Francia y el Reino Unido. Distintos grupos y campañas antivacunas tuvieron mucho que ver con esto.
Mientras tanto, en países de África y Asia, con serias carencias en sus sistemas de salud, millones de niños no reciben su primera dosis de vacuna.
En Argentina el sarampión es una enfermedad de comunicación obligatoria, por lo que la cantidad de casos notificados es confiable. El 13 de febrero del 2019 se registró el primer fallecimiento por sarampión desde 1998, en un adulto inmunocomprometido.
Luego de muchos años de ausencia de casos, el diagnóstico es difícil para los médicos que nunca vieron uno.
La enfermedad
El sarampión es una enfermedad altamente contagiosa, que se disemina a través de gotas en el aire y secreciones en forma de aerosol cuando una persona infectada tose o estornuda. Algunos la llaman también “enfermedad de los 3 catarros”.
# Incubación y síntomas.
Luego de 8 a 12 días, la enfermedad comienza con síntomas no específicos como:
- Fiebre
- Malestar
- Tos
- Rinitis
- Conjuntivitis
- Angina
Antes de la erupción en piel, pueden verse en la mucosa de la boca las manchas de Koplik (pequeñas manchas blancas, con centro azul-blancuzco, patognomónicas de la enfermedad).
Luego de 2 a 4 días en que se intensifican los síntomas, aparece una erupción eritematosa maculopapular.
La erupción comienza en la cara y cuello, progresa hacia los brazos y el tronco y luego a extremidades inferiores, y la fiebre aumenta abruptamente (40 °C- 41 °C). Este rash está descripto como morbiliforme.
La erupción desaparece entre los 3 y los 7 días.
# Periodo de contagio.
Los enfermos contagian entre 4 días antes y 4 días después del comienzo de la erupción.
# Poblaciones especiales.
En personas inmunocomprometidas esta enfermedad puede ser grave, con más larga duración de la erupción y diseminación visceral, aunque algunas de ellas no desarrollan erupción.
Lo mismo sucede en niños de 5 o menos años, y en adultos mayores.
Durante el embarazo, puede provocar partos prematuros, bajo peso al nacer y muerte materna, ya que las mujeres embarazadas son más susceptibles.
El sarampión en personas vacunadas es leve y no alcanza la definición clínica de la enfermedad.
# Complicaciones.
El virus del sarampión infecta múltiples órganos y da lugar a numerosas complicaciones.
Las más comunes en niños incluyen:
- Otitis media.
- Neumonía. Esta es la complicación más seria del sarampión, es provocada por el mismo virus, por una infección bacteriana secundaria, o por ambas.
- Laringotraqueobronquitis (crup).
- Diarrea.
- Convulsiones febriles (en 0.1% a 2.3% de los niños).
- Complicaciones neurológicas: encefalitis aguda viral o bacteriana (ocurre en 1 a 4 por 1000 casos y a menudo provoca daño cerebral permanente).
- Complicaciones oculares: queratitis con ulceración de la córnea, y cicatrices) y ceguera (especialmente en niños con deficiencia de vitamina A).
- Panencefalitis esclerosante subaguda. Luego de la infección, el virus puede persistir en el sistema nervioso central causando esta rara enfermedad degenerativa caracterizada por cambios intelectuales y del comportamiento, que aparecen 6 a 10 años luego de la infección primaria. La ocurrencia de esta enfermedad se estima en 1 caso por cada 2.500 a 10.000 infectados de sarampión.
# Inmunosupresión por la infección
Durante muchos años se ha asociado la infección de sarampión con inmunosupresión.
Esta enfermedad infecta células del sistema inmune causando inmunosupresión aguda. En niños no vacunados, a los 2 meses de la infección se vió una disminución del 11 al 74% de la cantidad total de anticuerpos.
Por el contrario, en niños vacunados con vacuna triple viral MMR, estudiados en el mismo periodo, no solo no se halló disminución, sino que se registró un aumento significativo en el repertorio de epitopes reconocidos por sus anticuerpos. Esto último está avalando décadas de observación de una menor frecuencia de enfermedades infecciosas luego de la vacunación con MMR.
En los niños que tuvieron sarampión, el panel de anticuerpos comienza a restablecerse nuevamente luego de nuevas exposiciones a los patógenos, con el riesgo que ello implica.
El virus en persona
El virus fue aislado por primera vez en 1954, de un niño infectado con la enfermedad, por Thomas C. Peebles, en el laboratorio del Children’s Hospital Boston, Estados Unidos.
Este es el prototipo del género Morbillivirus, familia Paramyxoviridae y subfamilia Paramyxovirinae. Su genoma consiste en un ARN simple, que produce enfermedad exclusivamente en primates, y se transmite por vía respiratoria.
Los genomas de Morbillivirus codifican 8 proteínas virales.
Tres proteínas están involucradas en el control del genoma:
(i) polimerasa L (del inglés large, con la que el virus hace nuevas copias de ARN utilizando ARN como templado).
(ii) nucleotidasa N (esta encapsula el ARN).
(iii) fosfoproteína P (un cofactor que se acopla a la polimerasa y a la nucleoproteína).
El proceso de replicación implica otra proteína viral, la C.
Este complejo ribonucleoproteico está envuelto en una membrana lipídica que contiene 2 proteínas que coordinan el encuentro con las células blanco y el ingreso a su interior:
(i) Hemaglutinina (H) se une a receptores de la superficie celular. Esta es un blanco importante de nuestro sistema inmune, ampliamente utilizado en vacunas que emplean formas atenuadas del virus para estimular la producción de anticuerpos contra esa proteína.
(ii) Proteína de fusión (F, fusiona la membrana viral a la celular, liberando el material genético viral dentro de la célula).
Se suma a estas la proteína de la matriz (M) está involucrada en la formación de nuevas partículas virales en una célula infectada, asegurando que el ARN viral quede incluido.
La genotipificación del virus
La genotipificación del virus, recomendada por la OMS, consiste en la secuenciación de un fragmento de 450 nucleótidos de la proteína N (secuencia N-450) ya que contiene la mayor densidad de variación de nucleótidos en una secuencia relativamente pequeña.
La OMS reconoce 8 clados y 24 genotipos de VS. Los 8 clados se designan de A a H, con numerales para el genotipo individual. Entre los genotipos, existen variantes que poseen secuencia idéntica o casi idéntica N-450.
Los nombres de las cepas proveen información esencial para interpretar los datos moleculares.
Todos llevan la sigla MV por measles virus seguido de “i” si fue aislado de un cultivo o “s” si fue de material clínico.
Otra información posible es la ciudad o estado de donde se aisló, seguido de un punto y 3 letras por el país; luego la fecha del comienzo de la erupción (semana y año), y el genotipo entre corchetes, que es opcional.
Finalmente va una denominación si fue aislado de encefalitis por inclusión (MIBE), pan-encefalitis esclerosante subaguda (SSPE) o reacción a la vacuna (VAC).
Ejemplos de esta denominación son: MVi/New-York.USA/03.98/2 [D2] y MVs/London.UNK/17.97 [G3] SSPE16.
Cuatro de los genotipos circulan actualmente: D8, B3, H1 y D4.
24 genotipos, pero 1 sólo serotipo
Pese a la diversidad genotípica, existe un único serotipo de sarampión, lo cual implica un alto grado de similitud en los antígenos de superficie entre las distintas cepas.
La naturaleza única del serotipo permite que la vacuna confiera inmunidad contra todos los genotipos conocidos.
La vacunación desencadena la formación de anticuerpos neutralizantes específicos de las proteínas F y H, pero aquellos dirigidos contra la proteína H poseen mayor capacidad neutralizante. Uno de los epitopes neutralizantes está localizado en la cabeza de H e involucra la unión a uno de los receptores virales (signaling lymphocytic activation molecule, SLAM). La estabilidad genética del virus es excepcionalmente alta, mostrando muy poca variación en la secuencia durante largos periodos de tiempo. La tasa de mutación de este virus es mucho menor que la de otros virus con genoma ARN. Los virus de esta familia siguen la “regla de seis”, es decir que el número de nucleótidos es un múltiplo exacto de 6 (15 894 en el caso del sarampión), probablemente relacionado con la periodicidad de la interacción de la proteína N con el genoma. Esto restringe la cantidad de inserciones y deleciones. También las recombinaciones son raras en los virus ARN de sentido negativo como es el de sarampión.
Receptores celulares
Las interacciones de las glicoproteínas virales con los receptores celulares determinan el tropismo del virus del sarampión.
Dado que utilizan 2 receptores diferentes para unirse a diferentes tejidos, estos virus son considerados de tropismo dual.
Luego del contagio, la SLAM media la entrada del virus, fundamentalmente a los macrófagos y células dendríticas alveolares que llevan la infección a través del epitelio respiratorio y hacia tejidos linfoides, provocando inmunosupresión.
La segunda fase de la infección es el pasaje del virus a las células epiteliales superiores que expresan nectina-4, un componente de adhesión, expresada preferencialmente en la tráquea.
Las vacunas: su historia
# Su desarrollo
El desarrollo de la vacuna comenzó en 1954, cuando el virus del sarampión fue aislado en Estados Unidos la cepa Edmonston y reproducido en cultivos en embriones de pollo.
Hacia fines de los 50 se realizó un ensayo clínico en el que se demostró que la vacuna era efectiva, pero provocaba sarpullido en la mayoría de los vacunados, debiéndose administrar inmunoglobulina concomitantemente.
Luego de múltiples pasajes en embriones de pollo, se logró la atenuación del virus. Así ya no fue necesaria la gamaglobulina.
Entre 1963 y 1968 se produjo una vacuna inactivada con formalina, pero se discontinuó debido a que causaba sarampión atípico.
La cepa Edmonston fue posteriormente atenuada en la cepa Schwartz, que es la usada en casi todas las vacunas, así como la aún más atenuada Enders (Moraten), usada actualmente en los Estados Unidos.
# Presentaciones
La vacuna de sarampión se presenta como:
- Monovalente.
- Triple MMR (que protege contra sarampión, paperas y rubeola).
- Cuádruple (contra las 3 anteriores y varicela, MMRV).
# Contraindicaciones
Las contraindicaciones para las vacunas MMR y MMRV incluyen:
- Historia de anafilaxis a neomicina.
- Reacciones alérgicas graves a cualquier componente de la vacunas.
- Embarazo.
- Inmunosupresión.
La alergia al huevo no es una contraindicación.
Los niños con infección HIV que no tienen inmunosupresión grave deben recibir la vacuna MMR, pero no la MMRV.
# Eficacia
La eficacia de la vacuna es del 93% luego de una dosis a los 12 meses, y del 97 % luego de 2 dosis.
Las vacunas de sarampión proveen inmunidad de por vida. Aunque los niveles de anticuerpos disminuyen a lo largo del tiempo, siguen protegiendo a la mayoría de las personas vacunadas y no hay evidencia que la protección decline en adultos.
Transmisibilidad y cobertura de vacunación
El número de reproducción básico (R0) es el número promedio de casos secundarios de una enfermedad infecciosa que surge de un caso en una población susceptible.
Ro determina la cobertura de inmunización requerida para lograr la eliminación de una enfermedad infecciosa. A medida que Ro aumenta, se requiere una mayor cobertura de inmunización para lograr la inmunidad poblacional o efecto rebaño (herd immunity).
Para el sarampión, Ro varía entre 12 y 18, lo que significa que cada persona con sarampión infecta, en promedio, a otras 12-18 personas en una población susceptible.
La vacunación confiere tanto protección directa (sobre los individuos vacunados), e indirecta (esta es la que se extiende a los sujetos susceptibles en los que se evita la infección porque la población que los rodea está inmunizada).
# Umbral de inmunidad de la población
Se denomina umbral de inmunidad poblacional a la proporción de la población que debe poseer inmunidad para detener la propagación de una enfermedad comunicable.
Se considera que un nivel de 95% de vacunación es suficiente para impedir la propagación de la mayoría de las enfermedades infecciosas, protegiendo a quienes no pueden vacunarse.
La enorme mayoría de los recién nacidos están protegidos contra el sarampión debido a los anticuerpos maternos transmitidos por la placenta. Arededor de los 6 meses de edad, aun con lactancia materna, los anticuerpos tienden a disminuir. Por esta razón es de suma importancia proteger a los bebés que todavía no han recibido la vacuna, para impedir la propagación de la enfermedad.
# Vacunación en Argentina
En la Argentina, el Calendario Nacional de Vacunación incluye 2 dosis de triple viral, a los 12 meses y a los 5 años de edad.
Se ha instaurado además una dosis cero (6 a 11 meses de edad) en aquellos distritos en que se produjeron casos de esta enfermedad.
# Período de contagio
El sarampión se contagia días antes de manifestarse la enfermedad. Se ha sugerido que es como el canario en la mina de carbón.
A causa de su gran infectividad, es usualmente la primera enfermedad prevenible mediante vacunación en emerger. Además, de continuar el descenso en las vacunaciones, se pueden volver a ver casos de tos convulsa, tétanos y otras enfermedades, que requieren menor cobertura para alcanzar inmunidad poblacional.
Resulta más grave aún el problema sanitario que presenta este hecho en un mundo de rápidos viajes internacionales y donde no en todos los países la vacunación es obligatoria. Varios de estos países están reviendo esta decisión.
