Un grupo de profesionales de la Clínica Mayo de los Estados Unidos revisó el Síndrome Neuroléptico Maligno. Este trabajo fue publicado en The NEJM (1). Lo resumimos en INFOMED.
PUNTOS CLAVE
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El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por fiebre, rigidez muscular y disautonomía, típicamente después de la exposición a agentes bloqueadores de la dopamina, especialmente fármacos antipsicóticos.
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Los criterios clínicos para el diagnóstico varían, y pueden incluir un nivel alterado de conciencia, pero el síndrome es una complicación rara e impredecible de los fármacos antipsicóticos.
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El síndrome neuroléptico maligno puede provocar complicaciones médicas importantes, que los médicos pueden anticipar.
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El tratamiento, que es empírico, incluye relajantes musculares y vigilancia estrecha, habitualmente en una unidad de cuidados intensivos.
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Existe un riesgo bajo de recurrencia después de una nueva exposición a estos fármacos, por lo que, en general, debería tratar de evitarse su uso.
El inicio
La introducción de la clorpromazina a mediados de la década de 1950, representó el nacimiento de una nueva clase de fármacos antipsicóticos, y marcó un avance importante en la atención psiquiátrica. Estos compuestos, denominados “neurolépticos”, se descubrieron de manera incidental al buscar complementos para los anestésicos generales y los analgésicos.
Los fármacos neurolépticos bloquean o alteran la dopamina del sistema nervioso central. Se convirtieron en el principal de tratamiento para la psicosis y, en particular, para la esquizofrenia.
También se usan para trastornos con delirium asociado, para el trastorno de ansiedad, el síndrome de Tourette y la disfunción neurogastrointestinal.
Casi desde sus principios, se descubrió que el haloperidol no sólo causaba trastornos motores tanto hipo como hipercinéticos, sino también un síndrome clínico potencialmente mortal, caracterizado por rigidez muscular e hipertermia, que se conoció como síndrome neuroléptico maligno. También se informó que el fármaco estaba asociado con un riesgo de presentar trastornos vegetativos, o de disfunción del sistema nervioso autónomo.
Los agentes antipsicóticos de primera generación (típicos), de alta potencia, como el haloperidol, la flufenazina y la pimozida, se han implicado con mayor frecuencia a este síndrome. Estos agentes todavía se usan, en parte porque son eficaces, además de por ser menos costosos que los fármacos antipsicóticos más nuevos.
Este síndrome también se puede producir con farmacos de segunda generación (atípicos), aunque con menos frecuencia, y con menos gravedad. También se han implicado otros fármacos que bloquean la dopamina, como la metoclopramida, el droperidol, la proclorperazina y agentes que agotan la dopamina como la tetrabenazina.
Epidemiología
El síndrome neuroléptico maligno se desarrolla en el 0.02-3% de los pacientes expuestos a un fármaco implicado, dependiendo de la población estudiada, el agente, y la duración de su uso. La mortalidad fue menor con los agentes antipsicóticos atípicos, que con los típicos.
Los factores de riesgo para presentar un síndrome neuroléptico maligno incluyen:
- Deshidratación
- Uso de múltiples agentes antipsicóticos
- Dosis altas y crecientes del fármaco
- Episodio previo del síndrome
- Vía de administración intramuscular
El uso de un solo fármaco oral, en una dosis estándar, también ha estado involucrado en muchos casos de síndrome neuroléptico maligno.
Puede haber una propensión a que aparezcan signos del síndrome en pacientes con encefalitis anti-receptor de N-metil-d-aspartato, que reciben tratamiento con un fármaco bloqueador de la dopamina.
Los polimorfismos genéticos de las enzimas que metabolizan o transportan estos fármacos, y de las moléculas dirigidas a los fármacos, pueden afectar las respuestas a estos y aumentar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno, pero estos hallazgos genéticos se estudiaron en pequeñas poblaciones. Entre ellas se han estudiado variantes del gen que codifica el citocromo P-450 2D6 (CYP2D6), y a ciertos receptores de dopamina, cómo D2, entre otros.
Manifestaciones clínicas
En el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-V), los criterios para el diagnóstico del síndrome neuroléptico maligno incluyen:
- Exposición a un fármaco bloqueador de la dopamina
- Rigidez muscular grave
- Fiebre
Y al menos 2 de las siguientes características:
- Diaforesis
- Incontinencia
- Taquicardia
- Presión arterial elevada o lábil
- Disfagia
- Temblor
- Alteración del nivel de conciencia
- Mutismo
- Leucocitosis
- Nivel elevado de creatina quinasa sérica
En la práctica, el síndrome es más fácil de identificar de lo que sugiere esta lista de elementos: la historia, la lista de medicamentos y el contexto suelen hacer evidente que el paciente ha estado expuesto a un fármaco implicado en el síndrome neuroléptico maligno (aunque esto puede NO ser siempre evidente).
La presentación típica del síndrome neuroléptico maligno es la disautonomía, en particular taquicardia y presión arterial alta o baja, que fluctúa rápidamente, la elevación de la temperatura a 40°C o más, el delirio, que en la forma grave es catatonia, y el aumento del tono muscular.
Las alteraciones de la presión arterial y la hipertonía muscular suelen ser los primeros signos del trastorno. La rigidez muscular se ha descrito de diversas formas, pero clásicamente es en «tubo o caño de plomo», bien extrapiramidal (el examinador percibe como una resistencia uniforme al movimiento a través de un rango de movimiento pasivo de una extremidad), y que se puede diferenciar de la espasticidad, la distonía y el espasmo).
Un fenómeno de «rueda dentada» puede interrumpir la rigidez, como ocurre en la enfermedad de Parkinson, pero no está claro si se trata de un efecto parkinsoniano del fármaco causal o de una característica esencial de la rigidez que caracteriza al síndrome neuroléptico maligno.
La rigidez intensa puede provocar rabdomiólisis, con niveles muy elevados de creatina quinasa sérica (CPK) e insuficiencia renal. La leucocitosis es común.
La rigidez grave en trastornos extrapiramidales como la enfermedad de Parkinson rara vez causa este grado de daño muscular, y posiblemente no está asociada con hipertermia.
¿Por qué se produce el Síndrome Neuroléptico Maligno?
No se conoce bien la base biológica del síndrome neuroléptico maligno. Sabemos qué los antipsicóticos neurolépticos bloquean los receptores D2 de dopamina, que normalmente se unen a la dopamina extracelular. Este bloqueo parece estar implicado en el trastorno.
Estos receptores son inhibidores, y se presume que son los principales objetivos terapéuticos de los fármacos neurolépticos utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos.
Los registros de neuronas dopaminérgicas en los cerebros de ratas, mostraron que varias semanas de tratamiento con haloperidol llevaron a la inactivación de la activación neuronal, un efecto conocido como bloqueo de la despolarización.
El bloqueo de la despolarización de las vías de la dopamina, inducido por fármacos antipsicóticos repetidos, se ha asociado con un aumento de la eficacia clínica del fármaco, y el bloqueo de la despolarización del sistema nigroestriatal se ha asociado con efectos secundarios extrapiramidales. Estos hallazgos parecerían tener cierta relación con el síndrome neuroléptico maligno.
Los síntomas autónomos en el síndrome neuroléptico maligno se deben a la hiperactividad del sistema simpático adrenérgico, que conduce a mayores concentraciones de iones de calcio intracelular en los músculos y contribuye a aumentar el tono muscular.
El bloqueo de los receptores de dopamina en el hipotálamo podría causar una disipación de calor deficiente, y el bloqueo de los receptores de dopamina en el núcleo caudado, el putamen y el estriado ventral causa rigidez muscular. El exceso de producción de calor, en asociación con la disminución de la disipación de calor da como resultado hipertermia, un signo principal del síndrome.
Los cambios en el estado mental, supuestamente son resultado del agotamiento de la dopamina en las vías del sistema límbico-corteza- mesencéfalo.
No hay evidencia de un defecto primario del músculo esquelético ni de un efecto tóxico directo de los fármacos bloqueadores de la dopamina sobre el músculo esquelético.
¿ Cuáles son los diagnósticos diferenciales del Síndrome Neuroléptico Maligno?
Se debe hacer el diagnóstico diferencial con otros síndromes de hipertermia aguda y rigidez. El contexto en que se produce cada uno es una herramienta fundamental para esto:
- Hipertermia maligna causada por agentes anestésicos (comparte ciertas características como la temperatura elevada y la rigidez muscular)
- Golpe de calor
- Síndromes de abstinencia
- Intoxicación aguda con drogas recreativas de abuso, como las anfetaminas, la cocaína, el MDMA (3,4-metil- endioximetanfetamina) y la fenciclidina
- Interrupción abrupta de relajantes musculares como el baclofeno (puede causar rigidez muscular y cambios mentales que simulan características del síndrome neuroléptico maligno)
- Síndrome serotoninérgico agudo (puede tener disautomomía, pero asociada a escalofríos, hiperreflexia, clonus y mioclonus)
- Catatonia extrema o letal (en particular cuando se presenta en el departamento de emergencias, en ausencia de antecedentes médicos recientes, y puede causar confusión diagnóstica porque se asocia con un nivel elevado de creatina quinasa sérica. Características como la estereotipia, la cataplejía y los manierismos ayudan a diferenciar la catatonia del síndrome neuroléptico maligno
- Infecciones y fiebre de origen desconocido
¿Cómo se trata el Síndrome Neuroléptico Maligno?
El manejo se debe hacer en la Unidad de Cuidados Intensivos. En primer lugar, se debe retirar el fármaco causante.
Lo que sigue es el manejo de las 3 principales características del síndrome: la inestabilidad hemodinámica, la hipertermia y la rabdomiólisis por la rigidez severa, con un riesgo potencial de compromiso respiratorio por afectación de sus músculos, de la deglución y por la tos no efectiva (se debe asegurar la vía aérea mediante la intubación orotraqueal y la asistencia respiratoria mecánica).
Puede haber sialorrea marcada, que se trata con agentes mucolíticos y/o anticolinérgicos como el glicopirronio. La taquicardia, con las fluctuaciones de la presión arterial, pueden causar isquemia miocárdica segundario, en particular en los pacientes mayores.
Los pacientes pueden estar excitados, estuporosos o en coma. Esto se puede tratar con dexmedetomidina, un agonista alfa-adrenérgico de corta duración, con efectos sedativos, hipnóticos y ansiolíticos.
Muchos pacientes se deshidratan, por lo que el aporte de líquidos es fundamental. El objetivo es una diuresis horaria de 200-300 mililitros. Asociado a la rabdomiólisis (con el aumento de CPK), puede haber hipocalcemia, hipomagnesemia, hipo o hipernatremia, hipercalemia y acidosis metabólica.
La hipertermia se trata con medios físicos y paracetamol (1 gramo cada 6 horas).
En casos graves, la hipertermia, la taquicardia y la inestabilidad hemodinámica se tratan con clonidina (agonista alfa-adrenérgico), o con bloqueantes cálcicos, cómo nicardipina.
La rigidez, cuando es leve, se trata con lorazepam, y si es más severa, con dantroleno, un relajante muscular directo que inhibe la liberación de calcio por el retículo sarcoplasmático, además de actuar sobre la termorregulación a nivel central. Este último puede provocar toxicidad hepática.
Otras opciones pueden ser 2 agonistas dopaminérgicos, que desplazan a los antipsicóticos: amantadina y bromocriptina.
¿Cuál es el pronóstico del Síndrome Neuroléptico Maligno?
El tiempo de recuperación depende de la vida media del fármaco causante: en general ronda los 7-11 días. En promedio se requieren 2 semanas de Cuidados Intensivos.
La mortalidad en el pasado era de 20-30%. En la actualidad es 4.7% a los 30 días, y llega a 9.9% a los 3 meses, y a 15.1% al año.
La rabdomiólisis con falla renal aguda está presente en el 30% de los pacientes. El volver a usar un agente antipsicótico trae un riesgo de que se repita. Si es inevitable usarlo, usar un antipsicótico de menor potencia, a baja dosis.
Referencias
