Analizamos en INFOMED uno de los temas médicos del momento: la microbiota intestinal y su impacto sobre la salud. En este capítulo: su posible relación con trastornos del neurodesarrollo, con el envejecimiento y con las patologías neurológicas más frecuentes. Todo esto de la mano de una publicación de The Lancet Neurology (1).
PUNTOS CLAVE
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Eje intestino-cerebro: La microbiota intestinal regula el sistema nervioso central a través de un eje que permite comunicación bidireccional; su disfunción está vinculada a trastornos neurológicos.
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Microbiota en neurodesarrollo: En los primeros años de vida, la composición microbiana influye en el desarrollo cognitivo y la conectividad cerebral, asociándose con una microbiota más saludable y mejor neurodesarrollo.
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Ratones sin microbiota: Estudios en ratones libres de gérmenes demuestran que la ausencia de microbiota afecta el desarrollo cerebral y puede contribuir a trastornos neurológicos.
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Diversidad microbiota y envejecimiento: Una microbiota diversa está vinculada a mejor salud en adultos mayores, incluyendo menor fragilidad y mejor función inmunológica, favorecida por una dieta rica en frutas y verduras.
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Microbiota y esclerosis múltiple: La microbiota influye en la esclerosis múltiple, modulando el sistema inmunológico. Trasplantes fecales y prebióticos pueden alterar la gravedad de la enfermedad y la barrera hematoencefálica.
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Microbiota en autismo: La microbiota afecta el comportamiento y síntomas gastrointestinales en el trastorno del espectro autista (TEA), ya que trasplantes fecales de individuos con TEA inducen comportamientos autistas en modelos animales.
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Enfermedad de Parkinson: La α-sinucleína, relacionada con Parkinson, se encuentra en el intestino. La microbiota de pacientes con Parkinson puede inducir síntomas motores y neuroinflamación en modelos animales.
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Enfermedad de Alzheimer: La ausencia de microbiota previene la acumulación de placas amiloides y neuroinflamación en modelos animales, sugiriendo un papel protector de la microbiota en la salud cognitiva.
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Accidentes cerebrovasculares: La microbiota intestinal influye en factores de riesgo cardiovascular relacionados con los accidentes cerebrovasculares. Manipularla, como con Clostridium butyricum, podría mejorar los resultados tras eventos cerebrovasculares.
Retomando el tema: la comunicación intestino-cerebro
En las últimas 2 décadas, hubo una revolución en la medicina, al comenzar a prestar atención a la microbiota y a como esta y el microbioma, tienen un papel en el mantenimiento de la homeostasis y en la regulación de casi todos los órganos y sistemas corporales principales, incluido el sistema nervioso central.
Un número creciente de investigaciones, se centraron en comprender la vía de comunicación bidireccional entre las bacterias del intestino y el sistema nervioso central, es decir, el eje intestino-cerebro.
Para comprenderlo, simplemente se debe entender a este eje, como un sistema de vías descendentes (del cerebro al intestino), mediado por vías tanto hipotalámicas, como del sistema nervioso autónomo, y por vías de comunicación ascendentes (información del intestino al cerebro) por medio del nervio Vago y a través de la liberación de múltiples sustancias al torrente sanguíneo (Péptido YY, GLP-1, GLP-2, neurotransmisores como serotonina, GABA, Acetilcolina, sustancias y componentes bacterianos y tóxicos). Estas señales llegan principalmente al hipotálamo y a otras áreas cerebrales.
Cuando las cosas no funcionan
En los últimos 5 años, se ha intentado relacionar la disfunción de este eje con la fisiopatología de trastornos neurológicos como la esclerosis múltiple, el trastorno del espectro autista, del Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el stroke.
A continuación revisaremos la evidencia disponible sobre el vínculo entre la microbiota y la función cerebral, con el contexto de distintos trastornos neurológicos.
MICROBIOTA Y TRASTORNOS NEUROLÓGICOS
Distintos trastornos neurológicos podrían tener una relación con cambios en la microbiota:
1. Esclerosis múltiple
Dado que la microbiota intestinal es esencial para el desarrollo y la maduración del sistema inmunológico, no es sorprendente que se la haya implicado en la patogénesis de la esclerosis múltiple, un trastorno neurológico mediado por el sistema inmune.
La mayoría de estudios con los que se cuenta actualmente son en animales, utilizando ratones y evaluando la relación de la microbiota y el comportamiento de la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), un modelo animal bien validado de esclerosis múltiple. Estos estudios destacan:
- La inmunomodulación que genera la IL-10 liberada por las células T CD-4 sobre la microbiota intestinal.
- El no desarrollo de EAE en ratones “libres de gérmenes”, lo cual se revierte mediante el trasplante de microbiota fecal de ratones normales.
- El empeoramiento de la EAE en ratones portadores de ciertas bacterias Gram-positivas segmentadas filamentosas en el tracto gastrointestinal, qué activan células Th17, y la mejoría cuando se les aporta prebióticos.
- La disbiosis por uso de antibióticos, que alteran la producción de mielina en su corteza prefrontal, así como el mantenimiento de la integridad de la barrera hematoencefálica (un sello distintivo de la esclerosis múltiple).
En conjunto, los estudios en animales y algunos en humanos, han sugerido que la microbiota podría estar involucrada en muchos aspectos de la patogenia de la esclerosis múltiple.
Queda responder la pregunta de cómo se podría modular la microbiota como una estrategia de intervención para prevenir recaídas y minimizar síntomas en los pacientes.
2. Trastorno del espectro autista (TAE)
Aunque la genética es uno de los factores clave en la patogénesis del TAE, también existe una interacción muy fuerte entre los genes y el ambiente (es decir, la epigenética), con estimaciones que indican que más del 50% de la neurobiología es impulsada por factores no heredables.
Una característica importante y a menudo poco reconocida del TAE es la marcada comorbilidad con síntomas gastrointestinales. Algunos estudios transversales en humanos han mostrado alteraciones en la composición de la microbiota en el trastorno del espectro autista.
Otra vez, los ratones libres de gérmenes tienen déficits en el comportamiento social y un aumento en el comportamiento repetitivo, lo que sugiere que una composición adecuada de la microbiota es necesaria para un desarrollo social normal. Además, cuando se trasplanta microbiota intestinal de donantes humanos con TAE, a ratones libres de gérmenes, es suficiente para inducir comportamientos autistas en ellos.
Se ha reportado, tanto en humanos con TAE como en animales, que cuando se incorporan cepas bacterianas como Bacteroides Fragilis o Lactobacillus reuteri, o cuando se realiza trasplante fecal con microbiota equilibrada se logran revertir ciertos comportamientos sociales y síntomas gastrointestinales (como dolor abdominal, estreñimiento, diarrea e indigestión).
3. Enfermedad de Parkinson
La α-Sinucleína, el agregado de proteínas que es el sello distintivo de la patología de la enfermedad de Parkinson en el cerebro, también se ha identificado en las fibras nerviosas mucosas y submucosas del intestino y en los ganglios de pacientes con síndrome parkinsoniano, con algunas evidencias preclínicas de que incluso sugieren que la α-sinucleína presente en el intestino podría ser transportada al cerebro a través del nervio vago. Se cree que estas proteínas intestinales podrían ser producidas por bacterias.
Estudios animales, demuestran que cuando los ratones libres de gérmenes son trasplantados con microbiota de pacientes con enfermedad de Parkinson, desarrollan déficits motores y neuroinflamación, 2 síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson.
Uno de los hallazgos más intrigantes que vinculan el nervio vago, es que la vagotomía troncal en ratones previene la propagación de la α-sinucleinopatía del intestino al cerebro, junto con la neurodegeneración relacionada y déficits de comportamiento.
Por otro lado, un número creciente de estudios, están demostrando que existen alteraciones en la composición de la microbiota y menor concentración de ácidos grasos de cadena corta en pacientes con enfermedad de Parkinson. Lo que aún no se puede discriminar es si existe una “firma microbiológica” en estos pacientes.
Se requieren más estudios para entender cómo los cambios en la microbiota pueden moderar tanto los síntomas motores como los no motores de la enfermedad de Parkinson, o cómo puede afectar en el metabolismo de los fármacos utilizados para su tratamiento.
4. Enfermedad de Alzheimer
Al igual que en la enfermedad de Parkinson, la relación entre las proteínas intestinales y la salud cognitiva ha recibido una atención creciente, mostrando que proteínas similares al amiloide, podrían ser producidas por bacterias.
Algunos estudios transversales han identificado algunos taxones bacterianos de Escherichia y Shigella, que están asociados con la mediación de la inflamación, están incrementados en muestras fecales de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con individuos sanos.
El aumento de la abundancia de Escherichia y Shigella proinflamatorias, así como una en la reducción en la abundancia de Escherichia rectale, podrían estar asociados con un estado inflamatorio periférico, en pacientes con deterioro cognitivo y amiloidosis cerebral. Esto sugiere un vínculo entre la desregulación de la microbiota y la inflamación sistémica, algo que podría iniciar, o al menos exacerbar, la neurodegeneración que ocurre en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Estudios en ratones libres de gérmenes muestran que hay menos acumulación de placas amiloides y menos neuroinflamación cuando la microbiota está ausente.
En conjunto, estos estudios destacan que la microbiota podría tener un papel en la regulación de componentes moleculares clave de la enfermedad de Alzheimer. Se requieren de estudios longitudinales para demostrarlo con aval científico.
5. Stroke y lesiones cerebrales
La aterosclerosis y la hipertensión arterial son factores de riesgo conocidos en la enfermedad cardiovascular y el stroke, y se podrían correlacionar con una menor riqueza y diversidad de la microbiota intestinal.
El metabolito bacteriano intestinal trimetilamina N-óxido, que está asociado a un mayor de consumo de carnes rojas, correlaciona con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores, diabetes gestacional y enfermedad de Alzheimer.
Además, el trasplante de microbiota fecal de pacientes que han tenido un stroke a ratones libres de gérmenes, exacerba el volumen de lesiones cerebrales inducidas por isquemia y los déficits funcionales asociados.
Este cuerpo de evidencia, sugiere que la microbiota intestinal podría influir en la magnitud de la neuroinflamación, al modular el tráfico de células T intestinales hacia el cerebro.
La administración de una cepa bacteriana específica, Clostridium butyricum, tiene un efecto neuroprotector en un modelo animal de lesión por isquemia-reperfusión. El papel de la microbiota en la mediación de la susceptibilidad y la moderación de los resultados de accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales apenas comienza a entenderse.
Todo se podría relacionar con todo
Como conclusión, aunque los modelos animales han proporcionado datos muy interesantes acerca de la relación de la microbiota intestinal con el origen, la exacerbación o incluso la mejoría de ciertas enfermedades neurológicas, el neurodesarrollo y el neuro envejecimiento. Se necesitan estudios a gran escala en humanos para determinar si, y en qué medida, tales efectos descubiertos en animales se pueden extrapolar al humano y cómo estos podrían influir en las actuales prácticas clínicas.
Referencias
