El problema

En el mundo hay más de 800 millones de personas con ERC. Su incidencia se duplicó entre 1990 y 2019.

Estas tendencias son atribuibles en gran medida a la pandemia de diabetes, siendo la obesidad el factor de riesgo más importante vinculado a esta última enfermedad: el 50% de los nuevos casos de diabetes cada año, tienen obesidad.

El 50% de las personas con diabetes mellitus tipo 2, tienen ERC, así como 1/3 de las personas con diabetes mellitus tipo 1.

En conjunto, la diabetes mellitus tipo 2 y la hipertensión representan el 85% del crecimiento global de la carga de ERC.

La ERC se asocia con un mayor riesgo de resultados adversos cardiovasculares y de morir.

Aunque la ERC en la diabetes es una de las principales causas mundiales de insuficiencia renal y necesidad de terapia de reemplazo renal, debido al riesgo competitivo de muerte, solo una minoría de las personas con diabetes sobreviven para progresar a insuficiencia renal (quiere decir que por la enfermedad cardiovascular, no llegan).

Es importante destacar que tanto el aumento de la albuminuria como la reducción de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) son factores de riesgo independientes y aditivos para tener eventos cardiovasculares y morir.

La interconexión entre enfermedades metabólicas, ERC y ECV ha llevado a la introducción del concepto de síndrome Cardio-Renal-Metabólico (CRM), que resalta la necesidad de un enfoque de tratamiento integral.

Explicando la ERC en la diabetes y el porqué de una terapia combinada

La fisiopatología de la ERC en la diabetes es compleja. Esta implica una intrincada interacción entre:

• Alteraciones metabólicas.
• Cambios hemodinámicos.
• Progresión de la inflamación y la fibrosis.

La obesidad, la disglucemia, la dislipidemia y la hipertensión contribuyen al desarrollo y la progresión de la diabetes, la ERC y de la enfermedad cardiovascular.

# Obesidad

La obesidad (especialmente la adiposidad visceral) está fuertemente asociada con la resistencia a la insulina, la dislipidemia y la hipertensión, y se reconoce como un estado de inflamación crónica con mayor producción de citocinas proinflamatorias como el Factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina (IL)-6. Además, este tejido adiposo se relaciona con un desequilibrio en la secreción de adipocinas (adiponectina y leptina), lo que resulta en un aumento del tono vascular y la hiperactividad del sistema nervioso simpático, así como en la activación del sistema renina-angiotensina.

# Hiperaldosteronismo

La mayor producción de aldosterona y la regulación positiva de los receptores de mineralocorticoides aceleran la lesión renal y cardiovascular a través de múltiples vías que activan la inflamación y la fibrosis.

La aldosterona también promueve la retención de sodio y agua por el riñón, lo que a su vez aumenta la precarga cardíaca, el empeoramiento de la Insuficiencia cardíaca y la fibrosis auricular.

# Hiperfiltración renal

A nivel renal, los niveles elevados de glucagón y aminoácidos disminuyen la resistencia arteriolar aferente (vasodilatación) y aumentan la perfusión glomerular, mientras que el aumento de la producción de angiotensina II y endotelina-1 aumenta la resistencia arteriolar eferente (vasoconstricción).

Con la hiperglucemia persistente, la mayor captación de glucosa y cloruro de sodio en el túbulo proximal, a través de la sobre-expresión de los transportadores SGLT-2, reduce el aporte de solutos a la mácula densa, inhibiendo así la retroalimentación tubuloglomerular y la vasoconstricción mediada por adenosina de la arteriola aferente, lo que aumenta aún más la hiperperfusión.

Todo esto lleva al aumento de la presión glomerular y la hiperfiltración.

# Efectos de la hiperglucemia persistente

Los productos finales de la glicación avanzada (AGE, por su siglas en inglés), formados por la interacción de la glucosa y sus metabolitos asociados con proteínas y aminoácidos, reaccionan con su receptor unido a la membrana (RAGE).

El RAGE se encuentra en múltiples células del riñón, como podocitos, células mesangiales, células endoteliales, células epiteliales tubulares y macrófagos. La activación de AGE-RAGE está implicada en múltiples vías de señalización, incluidas las vías inmunitarias y factores de transcripción, migración de macrófagos, producción de citocinas proinflamatorias, cómo por ejemplo IL 6, TNF-α y molécula de adhesión celular vascular-1 o VCAM-1, mayor expresión de factor de crecimiento transformante profibrótico-β (TGF-β) y estrés oxidativo a través de la generación de especies reactivas de oxígeno mediante la estimulación de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP).

Como resultado, la red residente de macrófagos en el riñón libera citocinas proinflamatorias y activa vías inflamatorias, con el posterior reclutamiento de células inflamatorias adicionales y una mayor producción regulada de citocinas inflamatorias, quimiocinas y, en última instancia, células y vías profibróticas.

Un tratamiento 3 x 1

Tres grupos de fármacos, que son los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2), los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR GLP-1) y antagonistas no esteroideos del receptor de mineralocorticoides (ARM-ns) transformaron el tratamiento de la ERC.

Estas terapias, combinadas con inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA), ofrecen una protección aditiva o incluso sinérgica para los riñones y el corazón. Además, tratan la diabetes mellitus tipo 2 y el exceso de adiposidad asociado al síndrome CRM.

¿Cómo actúan estos fármacos a nivel renal?

A nivel renal, estos fármacos tienen efectos aditivos:

• Los Inhibidores de SGLT-2, cómo la dapagliflozina y empagliflozina, reducen la hiperfiltración glomerular al restaurar la retroalimentación tubulo-glomerular.
• Los agonistas de GLP-1, cómo semaglutida, suprimen el estrés oxidativo, reducen la inflamación y la fibrosis en los riñones y el corazón.
• Los ARM no esteroideos, cómo finerenona, antagonizan selectivamente el receptor de mineralocorticoides, reduciendo la inflamación y la fibrosis.

Evidencia de la terapia combinada

Estudios pre-clínicos y clínicos sugieren que la combinación de terapias combinadas puede ofrecer beneficios aditivos o sinérgicos en la protección renal y cardiovascular.

Por ejemplo, la combinación de iSGLT-2 y ARM no esteroideos ha demostrado reducir la albuminuria de manera aditiva.

¿Cuáles son sus implicancias clínicas?

La iniciación de iSGLT-2 puede causar una disminución aguda y reversible en la tasa de filtración glomerular (TFG), pero la función renal generalmente se estabiliza con el uso continuo.

Es crucial adoptar un enfoque “acelerado y basado en el riesgo” para iniciar la terapia combinada en pacientes con ERC de alto riesgo, con estrategias de mitigación de riesgos para garantizar la seguridad del paciente.

Las conclusiones: ¿Qué nos deja este estudio?

La terapia combinada con iSGLT-2, agonistas del receptor de GLP-1 y ARM no esteroideos, junto con los inhibidores del SRA, representa un enfoque prometedor para mejorar los resultados renales y cardiovasculares en pacientes con ERC, especialmente aquellos con diabetes.

Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de estas combinaciones y para identificar los pacientes que se beneficiarán más de este enfoque.