De una enfermedad de marineros a un posible rol neuroprotector

Pocas moléculas tienen una historia tan extensa como la vitamina C.

Durante siglos, su importancia estuvo ligada casi exclusivamente al escorbuto, una enfermedad devastadora que afectaba a marineros sometidos a largas travesías sin acceso a frutas y verduras frescas. El descubrimiento de que los cítricos prevenían la enfermedad constituyó uno de los hitos fundacionales de la nutrición.

Hoy las preguntas son muy diferentes. La medicina ya no intenta comprender solamente qué ocurre cuando la vitamina C desaparece de la dieta. La cuestión ahora va más allá: ¿pueden pequeñas diferencias en sus concentraciones influir sobre la velocidad con la que envejece el cerebro?

La pregunta tiene relevancia global. Más de 55 millones de personas viven actualmente con demencia en el mundo y se estima que la cifra podría superar los 139 millones hacia 2050.

La enfermedad de Alzheimer representa entre el 60 y el 70% de los casos. En ausencia de tratamientos capaces de modificar sustancialmente la evolución de estas enfermedades, la identificación de factores potencialmente modificables capaces de preservar la estructura cerebral se convirtió en una prioridad de la investigación biomédica contemporánea.

La vitamina C posee características particularmente interesantes desde el punto de vista neurobiológico. Actúa como antioxidante, participa en la síntesis de neurotransmisores, interviene en el metabolismo de catecolaminas, colabora en mecanismos de regulación epigenética y desempeña funciones esenciales para la homeostasis neuronal.

Además, el cerebro parece otorgarle una importancia especial: las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son más del doble de las plasmáticas y las neuronas pueden alcanzar concentraciones intracelulares cercanas a los 10.000 μM (1).

Sin embargo, hasta hace poco, sólo algunos estudios buscaron relacionar directamente los niveles plasmáticos de vitamina C con la anatomía cerebral, observada mediante resonancia magnética.

Un grupo de investigadores japoneses decidió abordar precisamente esa pregunta.

La cohorte Hirosaki: un laboratorio natural para estudiar el envejecimiento

La ciudad de Hirosaki, ubicada en la prefectura de Aomori, en el norte de Japón, es conocida por ser una de las principales regiones productoras de manzanas del país (es más, es el principal productor).

Pero para la comunidad científica internacional se transformó en algo más importante: un enorme laboratorio poblacional para estudiar el envejecimiento saludable.

Desde 2016 funciona allí el Proyecto Iki-Iki de Promoción de la Salud, una cohorte poblacional diseñada para investigar enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, deterioro cognitivo y demencia en adultos mayores japoneses.

A partir de esta base de datos, investigadores de la Universidad de Hirosaki analizaron la relación entre vitamina C plasmática, volumen cerebral y conectividad de redes neuronales utilizando resonancia magnética de alta resolución.

Los resultados fueron publicados en 2026 en PLOS One (1).

Más de 2.000 adultos mayores evaluados con resonancia magnética cerebral

El estudio incluyó 2.044 participantes comunitarios mayores de 64 años.

La edad media fue de 70 años y el 61.1% eran mujeres. El 12.7% tenía diabetes, el 46.4% hipertensión arterial y el 44% dislipidemia. Además , 1/3 tenía antecedentes de tabaquismo y aproximadamente el 70% realizaba actividad física en forma regular (1).

Todos fueron sometidos a resonancia magnética cerebral de 3 Tesla utilizando un protocolo estandarizado.

Los investigadores calcularon el volumen intracraneal total, el volumen de sustancia gris, el volumen de sustancia blanca, la conectividad estructural de la red por defecto y mapas anatómicos detallados mediante morfometría basada en vóxeles.

La concentración plasmática mediana de vitamina C fue de 7.38 μg/ml, con un rango intercuartílico de 5.59 a 11.57 μg/ml (1).

Este dato es importante porque permite contextualizar los resultados. Las asociaciones observadas no surgieron de individuos con suplementación extrema o concentraciones excepcionalmente elevadas, sino dentro del rango habitual observado en una población general de adultos mayores.

El estudio no dividió a los participantes en cuartilos o quintilos de vitamina C ni informó puntos de corte específicos asociados con mayor o menor volumen cerebral. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse como una relación continua: a medida que aumentaban los niveles plasmáticos de vitamina C dentro del rango observado, también tendían a preservarse mejor determinadas estructuras cerebrales.

Los análisis estadísticos ajustaron por edad, sexo, nivel educativo, tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física, hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia y rendimiento cognitivo medido mediante el Mini Mental State Examination.

Más vitamina C, más sustancia gris

Los resultados mostraron asociaciones consistentes entre los niveles plasmáticos de vitamina C y distintos indicadores estructurales cerebrales.

Tras los ajustes multivariados, la vitamina C se asoció de manera independiente con una mayor proporción de sustancia gris cerebral respecto del volumen intracraneal total.

También se observó una asociación significativa con el volumen de sustancia blanca.

Cuando los investigadores analizaron las correlaciones simples, encontraron que los niveles plasmáticos de vitamina C se relacionaban positivamente con la proporción de sustancia gris y, en menor magnitud, con la proporción de sustancia blanca.

El hallazgo resulta particularmente interesante porque la pérdida progresiva de sustancia gris constituye uno de los fenómenos más característicos del envejecimiento cerebral y de numerosas enfermedades neurodegenerativas.

Estudios longitudinales demostraron que la reducción progresiva del volumen cortical puede preceder durante años la aparición de síntomas cognitivos evidentes.

La observación de una mayor preservación estructural en individuos con niveles más elevados de vitamina C resulta, por lo tanto, biológicamente plausible y clínicamente relevante.

La red por defecto: el hallazgo más novedoso del estudio

Sin embargo, el resultado más interesante no estuvo relacionado con el volumen cerebral global.

Los investigadores concentraron buena parte de sus análisis en la denominada red por defecto (Default Mode Network), una de las redes neuronales más estudiadas de la neurociencia.

Esta red incluye estructuras como la corteza cingulada posterior, el precúneo, la corteza prefrontal medial, regiones parietales inferiores y áreas temporales laterales.

Su relevancia es enorme. Diversos estudios demostraron que las alteraciones funcionales y estructurales de esta red aparecen precozmente en personas con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer, incluso años antes de la aparición de síntomas clínicos evidentes.

El análisis identificó 3 componentes estructurales vinculados con la red por defecto.

Los niveles plasmáticos de vitamina C mostraron asociaciones independientes con todos ellos.

Las asociaciones fueron positivas para la red por defecto anterior y para una red posterior centrada en la corteza cingulada posterior y el precúneo. Todas permanecieron altamente significativas después de la corrección por comparaciones múltiples.

En otras palabras, las personas con mayores niveles plasmáticos de vitamina C tendían a presentar una preservación estructural más favorable de algunas de las principales redes neuronales involucradas en memoria y funciones cognitivas superiores.

Cuando los mapas cerebrales cuentan la misma historia

Los autores profundizaron el análisis utilizando una técnica denominada morfometría basada en vóxeles.

Esta técnica permite comparar de forma extremadamente precisa miles de pequeñas regiones cerebrales entre distintos individuos, construyendo mapas tridimensionales detallados de la anatomía cerebral.

Los resultados fueron particularmente llamativos.

Las asociaciones más robustas aparecieron en la corteza cingulada posterior, una región que ocupa un lugar central en la neurociencia. Aunque es mucho menos conocida para el público general que el hipocampo, numerosos investigadores la consideran uno de los principales centros de integración de la información cerebral.

Ubicada en la superficie medial del cerebro, la corteza cingulada posterior participa en procesos tan diversos como la memoria autobiográfica, la recuperación de experiencias pasadas, la orientación espacial, la integración de información emocional y la construcción de la identidad personal. Junto con el precúneo y sectores de la corteza prefrontal medial constituye uno de los nodos más importantes de la red por defecto.

Su relevancia clínica es enorme: diversos estudios de neuroimagen demostraron que la corteza cingulada posterior se encuentra entre las primeras regiones cerebrales que muestran alteraciones metabólicas y funcionales durante la evolución de la enfermedad de Alzheimer.

La reducción del metabolismo de glucosa detectada mediante tomografía por emisión de positrones puede observarse años antes de que aparezcan los síntomas clínicos. Del mismo modo, numerosos estudios de resonancia magnética demostraron que la pérdida de volumen y la alteración de sus conexiones forman parte de los cambios más tempranos asociados con el envejecimiento cerebral patológico.

Por este motivo, el hallazgo observado en la cohorte Hirosaki resulta particularmente interesante. Cuando los investigadores aplicaron morfometría basada en vóxeles, las asociaciones más sólidas entre vitamina C y estructura cerebral aparecieron precisamente en esta región.

También se observaron asociaciones en la corteza cingulada media, la corteza prefrontal medial y los giros temporales inferiores.

Aún más interesante resulta la convergencia de los hallazgos. La corteza cingulada posterior apareció simultáneamente cuando los autores analizaron el volumen cerebral global, cuando estudiaron las redes estructurales de la red por defecto y cuando aplicaron morfometría basada en vóxeles.

En investigación neurocientífica, que diferentes metodologías independientes señalen reiteradamente la misma región anatómica suele considerarse un argumento que fortalece la plausibilidad biológica de los resultados observados.

¿Cómo podría actuar la vitamina C sobre el cerebro?

La respuesta definitiva todavía no existe.

Sin embargo, existen múltiples mecanismos biológicamente plausibles.

El cerebro consume aproximadamente el 20% del oxígeno corporal pese a representar apenas el 2% del peso total. Esta intensa actividad metabólica lo convierte en un órgano especialmente vulnerable al estrés oxidativo.

La vitamina C participa en la neutralización de radicales libres, en la regeneración de vitamina E oxidada y en la protección frente al daño oxidativo celular.

Además, actúa como cofactor de la dopamina β-hidroxilasa, enzima que convierte dopamina en noradrenalina, participa en la síntesis de péptidos neuroactivos, interviene en mecanismos de regulación epigenética dependientes de α-cetoglutarato y contribuye al mantenimiento de la función mitocondrial neuronal.

Todos estos mecanismos ofrecen una explicación biológicamente plausible para la asociación observada entre mayores niveles plasmáticos de vitamina C y una mejor preservación de estructuras cerebrales involucradas en la cognición.

Lo que este estudio no demuestra

Como ocurre con frecuencia en investigación sobre envejecimiento cerebral, los hallazgos son tan interesantes como las preguntas que dejan abiertas.

La principal limitación es el diseño: se trata de un estudio transversal.

Los investigadores midieron simultáneamente la vitamina C plasmática y realizaron las resonancias magnéticas cerebrales. Por lo tanto, obtuvieron una fotografía muy detallada del cerebro de más de 2.000 adultos mayores, pero no una película de su evolución a lo largo del tiempo.

Esto implica que la dirección de la asociación permanece incierta.

Es posible que una mayor disponibilidad de vitamina C contribuya a preservar determinadas estructuras cerebrales. Pero también es posible que las personas con mejor salud general, mejor función cognitiva o hábitos alimentarios más saludables presenten simultáneamente mayores niveles de vitamina C y cerebros mejor conservados.

La causalidad inversa no puede descartarse. Por esta razón, el estudio no permite afirmar que la vitamina C prevenga deterioro cognitivo ni demencia.

Para demostrar causalidad serían necesarios estudios longitudinales con seguimiento prolongado y ensayos clínicos específicamente diseñados para evaluar si aumentar los niveles de vitamina C modifica la trayectoria del envejecimiento cerebral.

Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?

La cohorte Hirosaki aporta una de las evidencias más sofisticadas disponibles hasta el momento sobre la relación entre vitamina C y salud cerebral durante el envejecimiento.

En más de 2.000 adultos mayores japoneses, niveles plasmáticos más elevados de vitamina C se asociaron con mayor volumen de sustancia gris, mayor volumen de sustancia blanca y mejor preservación de componentes estructurales de la red por defecto, una de las principales redes neuronales involucradas en memoria y cognición.

Particularmente interesante fue la convergencia de distintos métodos de análisis. Las asociaciones aparecieron tanto al evaluar el volumen cerebral global como al analizar redes neuronales específicas y mapas anatómicos obtenidos mediante morfometría basada en vóxeles.

En todos los casos, las regiones asociadas con vitamina C coincidieron con áreas que desempeñan un papel central en memoria, integración cognitiva y envejecimiento cerebral.

Sin embargo, el estudio no demuestra que la vitamina C prevenga demencia ni que la suplementación modifique la evolución del envejecimiento cerebral.

Su principal aporte consiste en identificar una asociación biológicamente plausible entre un marcador nutricional fácilmente medible y estructuras cerebrales estrechamente vinculadas con la función cognitiva.

En una época en la que la prevención de la demencia se convirtió en una prioridad global, comprender cómo factores tan cotidianos como la alimentación interactúan con la anatomía cerebral podría resultar tan importante como el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos.