Después de semaglutida y tirzepatida, ¿qué quedaba por mejorar?

Durante décadas, el tratamiento farmacológico de la obesidad avanzó lentamente. La mayoría de los medicamentos disponibles permitían pérdidas de peso modestas, habitualmente inferiores al 10% del peso corporal inicial.

La situación cambió de manera drástica con la llegada de los agonistas del receptor GLP-1 y, posteriormente, de los agonistas duales GIP/GLP-1.

Los resultados obtenidos con semaglutida y tirzepatida modificaron incluso la forma de pensar la enfermedad. Ya no se trataba únicamente de reducir algunos kilos, sino de intervenir sobre un trastorno neuroendocrino complejo capaz de afectar prácticamente todos los órganos.

Así, la obesidad pasó a entenderse cada vez más como una enfermedad crónica con consecuencias cardiovasculares, hepáticas, renales, respiratorias, osteoarticulares y oncológicas.

Sin embargo, incluso con los tratamientos más eficaces disponibles, persisten necesidades no cubiertas: existe una considerable heterogeneidad en la respuesta clínica, algunos pacientes no alcanzan pérdidas de peso suficientes y otros presentan comorbilidades específicas, como la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD/MASH), que podrían beneficiarse de mecanismos biológicos adicionales. Esa es precisamente la lógica detrás de survodutida.

La molécula combina la activación del receptor GLP-1 con la estimulación del receptor de glucagón.

Esta segunda vía genera particular interés porque el glucagón no sólo participa en la regulación de la glucemia, sino que también interviene en el metabolismo energético, favorece la lipólisis, incrementa el gasto energético y podría reducir la acumulación ectópica de grasa, especialmente a nivel hepático.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la propuesta es atractiva: combinar la potente reducción del apetito característica de los agonistas GLP-1 con mecanismos que aumenten el consumo energético y modifiquen la distribución de la grasa corporal.

El estudio que pone a prueba la hipótesis

Para evaluar si esa promesa fisiológica se traducía en beneficios clínicos reales, con el auspicio de Boehringer Ingelheim y Zealand Pharma, investigadores de 14 países desarrollaron el estudio SYNCHRONIZE-1, un ensayo fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo publicado en junio de 2026 en el New England Journal of Medicine (1).

Participaron 725 adultos con obesidad o sobrepeso acompañado por al menos una complicación relacionada con el exceso de adiposidad.

La población incluida refleja bastante bien a los pacientes que habitualmente se observan en la práctica cotidiana:

• Edad promedio de 47 años.
• Peso medio cercano a los 109 kg.
• Índice de masa corporal de 37.9 kg/m².
• Elevada prevalencia de hipertensión arterial (40.1%), dislipidemia (33.9%) y apnea obstructiva del sueño (18.3%).

Todos recibieron una intervención intensiva sobre estilo de vida y fueron asignados aleatoriamente a survodutida 3.6 mg, survodutida 6 mg o placebo durante 76 semanas (cerca de 18 meses).

Una pérdida de peso clínicamente relevante

Los resultados muestran una eficacia claramente superior al placebo: al finalizar el seguimiento, la reducción promedio del peso corporal fue de 12.2% con la dosis de 3,6 mg y de 13% con la dosis de 6 mg, frente a 5.4% observado en el grupo placebo. Traducido a peso absoluto, esto equivale a descensos promedio de 13.1 kg y 14.1 kg respectivamente, comparados con 5.9 kg en el grupo control.

Aunque estas cifras son algo inferiores a las comunicadas previamente con tirzepatida en SURMOUNT-1, siguen representando una magnitud de pérdida de peso que pocos tratamientos farmacológicos habían conseguido antes de la era de las incretinas.

La relevancia clínica se aprecia mejor cuando se analizan los objetivos de reducción de peso alcanzados por los participantes: más del 70% de los pacientes tratados con survodutida logró perder al menos el 5% de su peso corporal, mientras que aproximadamente el 56% alcanzó reducciones superiores al 10%. Entre el 36% y el 46% logró pérdidas mayores al 15%, y entre el 25% y el 29% consiguió reducir más del 20% de su peso inicial.

Cuando los investigadores analizaron los participantes que permanecieron adherentes al tratamiento durante todo el estudio, la magnitud de la pérdida de peso fue todavía mayor, alcanzando 15.3% con la dosis de 3.6 mg y 16.6% con la dosis de 6 mg.

La historia más interesante podría estar en la grasa hepática

Si la pérdida de peso fue la noticia principal, los hallazgos sobre composición corporal probablemente sean los más interesantes desde el punto de vista fisiopatológico.

En un subestudio que utilizó resonancia magnética para caracterizar los cambios tisulares, los investigadores observaron reducciones muy importantes de los depósitos grasos metabólicamente más perjudiciales.

Con la dosis de 6 mg, la grasa corporal total disminuyó 27.8%, la grasa visceral 34% y la grasa hepática 63.1%.

Este último hallazgo merece especial atención. La enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica constituye una de las complicaciones más frecuentes de la obesidad y afecta aproximadamente al 30-40% de la población adulta mundial, mientras que su prevalencia supera el 70% en personas con obesidad.

La capacidad de reducir de manera tan marcada la infiltración grasa hepática podría transformarse en una de las principales ventajas diferenciales de esta estrategia terapéutica.

Los autores sugieren que parte de este efecto podría relacionarse con mecanismos específicos mediados por el receptor de glucagón y no solamente con la reducción del peso corporal.

Aunque todavía es prematuro extraer conclusiones definitivas, la hipótesis resulta biológicamente plausible y coincide con los resultados observados previamente en estudios de fases más tempranas.

Más allá del peso: una mejoría metabólica global

La reducción del peso se acompañó de mejoras consistentes en prácticamente todos los marcadores cardiometabólicos analizados:

• Glucemia en ayunas. Disminuyó entre 6 y 7 mg/dL.
• Insulinemia. Se redujo aproximadamente un 30%.
• Triglicéridos. Descendieron entre 23% y 28%.
• Colesterol VLDL. Disminuyó entre 25% y 30%.
• Colesterol LDL. Disminuyó alrededor de un 9%.
• Circunferencia abdominal. Disminuyó entre 10.5 y 11.5 cm. Esto refleja una importante reducción de adiposidad visceral observada en los estudios por imágenes.

También se registraron descensos importantes de los niveles de ácido úrico y mejorías en diversos parámetros hepáticos y metabólicos. Aunque el estudio no fue diseñado para evaluar eventos cardiovasculares mayores, el conjunto de cambios observados sugiere una mejoría sustancial del riesgo cardiometabólico global.

El desafío común : la tolerancia gastrointestinal

Como ocurre con la mayoría de las terapias basadas en incretinas, el principal límite de survodutida continúa siendo la tolerabilidad digestiva.

Las náuseas afectaron aproximadamente a 2/3 de los pacientes, mientras que los vómitos aparecieron en alrededor del 40% y la diarrea en aproximadamente un 1/3.

Globalmente, los eventos gastrointestinales fueron reportados por el 81% de los pacientes tratados con 3.6 mg y por casi el 90% de aquellos que recibieron 6 mg.

Aunque la mayoría de estos eventos fueron leves o moderados, tuvieron impacto sobre la continuidad terapéutica: cerca de 1 de cada 5 participantes suspendió el tratamiento debido a efectos adversos gastrointestinales.

No se registraron muertes durante el ensayo ni se confirmaron casos de pancreatitis aguda, cáncer pancreático o carcinoma medular de tiroides.

Tampoco se observaron eventos cardiovasculares mayores adjudicados en los grupos tratados con survodutida.

¿Qué nos deja SYNCHRONIZE-1?

La publicación de SYNCHRONIZE-1 confirma que la próxima etapa en el tratamiento farmacológico de la obesidad probablemente no consista únicamente en aumentar la pérdida de peso, sino en modificar de manera más profunda la biología de la enfermedad.

La survodutida logró reducciones de peso clínicamente relevantes, mejoró múltiples marcadores metabólicos y mostró efectos particularmente llamativos sobre la grasa visceral y hepática.

Aunque todavía parece situarse por debajo de tirzepatida en términos de descenso ponderal absoluto, podría ofrecer ventajas específicas en determinados fenotipos metabólicos, especialmente aquellos caracterizados por enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica.