Antes del dato: el ruido mediático y de redes

Durante 2024 y 2025, la semaglutida, comercializada como Ozempic®️ y Wegovy®️, dejó de ser solo un fármaco para endocrinólogos, diabetólogos y especialistas en obesidad, y pasó a ocupar un lugar central en la conversación pública: pérdida de peso, diabetes tipo 2, riesgo cardiovascular, acceso, uso estético, desabastecimiento, redes sociales y, también, seguridad. Desde entonces, casi semanalmente ocupa algún espacio en medios internacionales de alto impacto, cómo por ejemplo The New York Times.

En ese contexto apareció una señal particularmente sensible: la posible asociación entre semaglutida y una forma rara, pero potencialmente grave, de pérdida visual súbita: la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, más conocida por su sigla en inglés, NAION (Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy).

El disparador mediático fue un estudio observacional publicado en JAMA Ophthalmology en julio de 2024. Este se realizó en un centro neurooftalmológico especializado, y encontró una mayor frecuencia de NAION en pacientes a quienes se les había prescripto semaglutida, tanto en el grupo con diabetes tipo 2 como en el grupo con sobrepeso u obesidad.

En la cohorte con diabetes, la incidencia acumulada de NAION a 36 meses fue de 8.9 % con semaglutida frente a 1.8 % con otros tratamientos; en la cohorte con sobrepeso u obesidad, fue de 6.7 % frente a 0.8 %. El propio diseño del estudio no permitía establecer causalidad, pero el mensaje viajó rápido: un fármaco muy usado podía estar vinculado con una causa de pérdida visual potencialmente irreversible (2).

Los titulares hicieron el resto. Algunos medios hablaron de “inyecciones para adelgazar” vinculadas con una condición que podía causar ceguera. Otros usaron la expresión “eye stroke”, una forma comunicacionalmente potente, aunque clínicamente imperfecta, para describir un evento isquémico del nervio óptico.

La señal merecía atención, pero también necesitaba algo que muchas veces falta en la conversación pública sobre seguridad farmacológica: denominadores, diseño, comparadores adecuados y una lectura cuidadosa del riesgo absoluto.

La Agencia Europea de Medicamentos tomó la señal en serio. En enero de 2025, su comité de farmacovigilancia inició una revisión de los medicamentos con semaglutida por la posible asociación con NAION, señalando que algunos estudios observacionales sugerían aumento de riesgo, mientras otros no lo confirmaban.

En junio de 2025, el comité concluyó que la NAION podía considerarse un efecto adverso “muy raro” de la semaglutida, con una frecuencia potencial de hasta 1 caso cada 10.000 usuarios, y recomendó suspender semaglutida si se confirmaba NAION. La Organización Mundial de la Salud difundió luego esa comunicación regulatoria (3,4).

Ese era el escenario hasta hace algunas semanas: una señal observacional, preocupación regulatoria, cobertura mediática intensa y una pregunta clínica concreta.

¿La semaglutida aumenta realmente el riesgo de NAION, o estamos viendo una asociación amplificada por distintos problemas metodológicos en una población de base con muchos factores de riesgo vascular?

¿Qué es la NAION y por qué preocupa?

La NAION es una enfermedad del nervio óptico caracterizada por pérdida visual súbita, habitualmente indolora y monocular, asociada a edema de papila, es decir, edema del disco óptico, la zona de la retina donde emerge el nervio óptico.

Es distinta de la neuropatía óptica isquémica anterior arterítica, o AAION, vinculada clásicamente con la arteritis de células gigantes. Aunque ambas comprometen el nervio óptico y pueden presentarse con pérdida visual aguda, tienen mecanismos, contexto clínico, pronóstico y manejo diferentes.

La NAION suele presentarse con pérdida visual unilateral aguda e indolora, edema de papila, alteración de la visión de colores, defecto pupilar aferente relativo y, con frecuencia, defectos altitudinales del campo visual.

La visión puede empeorar durante las primeras 2 semanas y luego estabilizarse, en general, alrededor de los 2 meses (1).

El problema es que no existe un tratamiento con eficacia demostrada para revertir el cuadro agudo. Tampoco hay evidencia sólida de que, una vez ocurrido el evento, el tratamiento de los factores de riesgo sistémicos modifique de manera clara el pronóstico visual individual.

La NAION es rara, pero no aparece en el vacío. Sus factores de riesgo mayores incluyen la edad, un “disco en riesgo”, la hipertensión arterial, la diabetes, la obesidad, la apnea obstructiva del sueño y la hiperlipidemia.

También se han descrito factores menores o menos consistentes, como el tabaquismo, más drusas del disco óptico y el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5, como sildenafilo o tadalafilo (1).

Este punto es central para interpretar la señal con semaglutida: los pacientes que reciben agonistas del receptor de GLP-1 suelen tener diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión, dislipidemia, apnea del sueño o enfermedad cardiovascular. Es decir, muchas de las condiciones que justifican el uso del fármaco también son factores de riesgo de NAION.

La incidencia basal: un evento raro, con números variables

La incidencia de NAION varía según la población, la edad, el método de captura y la definición diagnóstica.

Las estimaciones van desde 2.3 casos por 100.000 personas-año en estudios poblacionales de adultos de 50 años o más en Missouri y Los Ángeles, hasta aproximadamente 15 casos por 100.000 personas-año en adultos de 60 años o más en Taiwán (1).

En personas con diabetes tipo 2, los datos son más heterogéneos. Una cohorte nacional danesa estimó una incidencia de aproximadamente 11 casos por 100.000 personas-año, mientras que un estudio estadounidense con datos de seguros de salud reportó una incidencia anual mucho mayor, de 82 casos por cada 100.000 personas con diabetes tipo 2 (1).

Parte de esta variabilidad tiene una explicación metodológica. No existe un código específico de la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión (ICD-10), para NAION: la entidad queda incluida dentro de códigos más amplios de neuropatía óptica isquémica, que también pueden capturar casos arteríticos, u otros diagnósticos.

El nuevo estudio: ¿qué hicieron los autores?

En este contexto, Tina Vilsbøll y colaboradores publicaron en British Journal of Ophthalmology un análisis de seguridad agrupado de ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, de liraglutida y semaglutida.

El objetivo fue estimar la incidencia de NAION en estudios clínicos ya completados con productos fabricados por Novo Nordisk, el laboratorio danés creador de la liraglutida y semaglutida, en personas con diabetes tipo 2 y/o sobrepeso u obesidad (1).

El análisis incluyó ensayos fase II, III y IV completados, con grupo placebo, cuyo informe clínico estuviera publicado hasta el 31 de diciembre de 2024.

En total, se identificaron 112 ensayos. Dentro de ellos se incluyeron estudios de resultados cardiovasculares y renales de gran tamaño, como SUSTAIN 6, FLOW, LEADER, PIONEER 6, SOUL y SELECT.

La población total fue muy amplia: 96.829 participantes. De ellos:

• 64.917 recibieron un agonista del receptor de GLP-1.
• 31.912 recibieron placebo.

El seguimiento acumulado fue de 205.777 personas-año de observación:

• 119.393 personas-año en el grupo tratado con agonistas del receptor de GLP-1.
• 86.384 personas-año en el grupo placebo.

El estudio no se limitó a buscar un código diagnóstico: los autores hicieron una búsqueda en la base de seguridad de los ensayos mediante términos MedDRA y también una búsqueda narrativa en los reportes de eventos adversos. Buscaron expresiones como NAION, “eye stroke”, pérdida visual indolora, pérdida visual súbita y pérdida visual súbita indolora.

Luego, cada caso potencial fue revisado por 2 oftalmólogos de manera independiente y enmascarada. Los casos se clasificaron como definidos, probables, improbables o no evaluables. Para el análisis principal, los casos definidos y probables fueron considerados NAION confirmada.

Este diseño tiene una virtud importante: frente a una entidad rara y difícil de capturar con códigos administrativos, la revisión clínica experta reduce el riesgo de contar como NAION eventos que en realidad correspondían a hemorragia vítrea, oclusión venosa retiniana, accidente cerebrovascular u otras causas de pérdida visual.

Los resultados: pocos casos y sin exceso frente al placebo

En los 112 ensayos se identificaron 15 casos potenciales de NAION:

• 9 entre participantes tratados con agonistas del receptor de GLP-1.
• 6 entre participantes asignados a placebo.

Después de la revisión oftalmológica, se confirmaron 8 casos:

• 3 en el grupo GLP-1 RA.
• 5 en el grupo placebo.

En términos de incidencia, esto equivale a:

• 3 casos confirmados por 100.000 personas-año en los participantes tratados con GLP-1 RA.
• 6 casos por 100.000 personas-año en los participantes que recibieron placebo.

Cuando los autores analizaron por principio activo, los 3 casos confirmados en el grupo activo ocurrieron en participantes tratados con semaglutida. No hubo casos confirmados en participantes tratados con liraglutida. Sin embargo, al comparar los ensayos de semaglutida contra placebo, tampoco se observó una asociación significativa.

Todos los casos confirmados con evaluación oftalmológica tenían factores de riesgo asociados o confusores potenciales:

• En los casos con semaglutida se reportaron hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad, diabetes tipo 2, tabaquismo o edad mayor de 50 años.
• En los casos con placebo también aparecieron hipertensión, diabetes tipo 2, hiperlipidemia, tabaquismo, dislipidemia, retinopatía diabética, apnea del sueño y edad mayor de 50 años.

Los tiempos hasta el evento tampoco mostraron un patrón claro:

• En los casos con semaglutida, el inicio ocurrió a los 227, 282 y 335 días.
• En placebo, hubo eventos a los 128, 531, 567, 976 y 1.335 días.

¿Cómo se interpreta esto frente a los estudios observacionales?

La principal contribución del nuevo trabajo no es “cerrar” la discusión, sino agregar una pieza de evidencia con un diseño diferente.

Los estudios observacionales previos habían sido discordantes: algunos encontraron aumento de riesgo con semaglutida y otros no. La Agencia Europea de Medicamentos reconoció precisamente esa heterogeneidad cuando inició su revisión: algunos estudios observacionales sugerían aumento de riesgo, mientras otros no lo confirmaban (3).

El problema de los estudios observacionales en este tema es que la confusión por indicación puede ser muy fuerte: quienes reciben semaglutida no son intercambiables, en la vida real, con quienes no la reciben, ya que suelen tener obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión, dislipidemia, apnea del sueño y mayor riesgo cardiometabólico. Muchos de esos factores son, a la vez, factores de riesgo de NAION.

Además, algunos estudios se basaron en poblaciones derivadas a centros neurooftalmológicos especializados. Eso puede enriquecer artificialmente la muestra con pacientes que ya tenían eventos visuales, sospecha diagnóstica o mayor probabilidad de detección.

El propio artículo de British Journal of Ophthalmology señala que el primer estudio que generó la señal provenía de un único centro neurooftalmológico especializado y que muchos participantes habían sido derivados por un evento neurooftalmológico o diagnóstico presuntivo de NAION.

Los ensayos aleatorizados tienen otra lógica: la asignación al azar tiende a balancear los factores de riesgo conocidos y desconocidos entre los grupos. En este caso, además, había un comparador placebo definido.

Por eso, aunque el número absoluto de eventos fue pequeño, el hallazgo de 3 casos con GLP-1 RA frente a 5 con placebo es difícil de compatibilizar con un gran exceso de riesgo dentro de estos ensayos.

Sin embargo, tampoco conviene sobreactuar el resultado en sentido contrario. Los autores reconocen que los ensayos no estaban diseñados ni tenían poder estadístico específico para detectar NAION, un evento muy raro. Es decir, este análisis puede descartar razonablemente una señal grande en el contexto de los ensayos incluidos, pero no elimina por completo la posibilidad de un riesgo muy bajo, restringido a subgrupos vulnerables o detectable solo con vigilancia post-comercialización de gran escala.

Fortalezas y limitaciones: cómo leer los datos (sin exagerar)

El principal valor del trabajo es que aporta evidencia aleatorizada en un tema dominado, hasta ahora, por señales observacionales. La inclusión de 112 ensayos clínicos, casi 97.000 participantes y más de 205.000 personas-año de seguimiento ofrece un denominador mucho más sólido que el de muchos reportes previos. Además, la comparación contra placebo ayuda a reducir la confusión por indicación: en la vida real, quienes reciben semaglutida suelen tener más obesidad, diabetes, hipertensión, dislipidemia y apnea del sueño, todos factores que también aumentan el riesgo basal de NAION.

Otra fortaleza importante es la adjudicación clínica de los casos. Los autores no se limitaron a contar códigos diagnósticos o términos administrativos: buscaron eventos potenciales en la base de seguridad y en los reportes narrativos, y luego 2 oftalmólogos revisaron los casos de manera independiente y enmascarada. Esto es relevante porque la NAION no tiene un código específico en la Clasificación Internacional de Enfermedades y puede confundirse con otras causas de pérdida visual súbita.

La principal limitación, sin embargo, es que los ensayos no fueron diseñados específicamente para detectar NAION. Aunque el tamaño total de la población fue grande, los eventos confirmados fueron apenas 8. Con números tan pequeños, el estudio puede descartar razonablemente una señal grande dentro de los ensayos analizados, pero no demostrar riesgo cero ni excluir un aumento muy raro en subgrupos particulares.

A esto se suma el carácter retrospectivo de la revisión y el hecho de que el trabajo fue financiado por Novo Nordisk, con participación de la compañía en el diseño, análisis e interpretación de los datos. Por eso, el resultado es tranquilizador, pero debe leerse como una pieza más dentro de la farmacovigilancia, no como el cierre definitivo de la discusión.

Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?

El artículo de British Journal of Ophthalmology aporta una lectura más robusta que muchos titulares previos: en un conjunto amplio de ensayos aleatorizados y controlados con placebo, la exposición a liraglutida o semaglutida no se asoció con una mayor incidencia de NAION.

La incidencia observada fue baja y, numéricamente, menor en el grupo tratado con GLP-1 RA que en placebo: aproximadamente 3 frente a 6 casos por 100.000 personas-año.

Esto no borra la señal observacional ni la decisión regulatoria europea, pero la coloca en perspectiva. La pregunta ya no debería formularse como “¿semaglutida causa ceguera?”, sino de una manera más precisa:

“¿existe un aumento muy raro de NAION en determinados pacientes tratados con semaglutida, por encima de su riesgo vascular basal, y cuál es su magnitud absoluta?”.

Por ahora, la respuesta más prudente es que el riesgo, si existe, parece ser bajo en términos absolutos; que los datos aleatorizados no muestran un exceso frente a placebo; y que la vigilancia clínica debe concentrarse en síntomas visuales súbitos, pacientes con factores de riesgo y evaluación oftalmológica urgente ante sospecha.

La enseñanza más amplia es metodológica. En farmacovigilancia, una señal no debe ignorarse, pero tampoco debe transformarse automáticamente en causalidad. Entre el titular y la decisión médica hay un tramo que exige diseño, denominadores, revisión clínica y lectura crítica.