Después del impacto inicial, todavía quedaban muchas preguntas

Cuando SURMOUNT-1 fue publicado en julio de 2022 en The New England Journal of Medicine (1), el impacto fue inmediato: por primera vez, un tratamiento farmacológico conseguía una pérdida media de peso cercana al 21 % y permitía que más de 1/3 de los participantes redujera al menos 1/4 de su peso corporal.

Aquel estudio respondió solamente la primera pregunta: qué podía lograr la tirzepatida en personas con obesidad o sobrepeso sin diabetes tipo 2.

La población estaba integrada exclusivamente por personas con obesidad o sobrepeso sin diabetes tipo 2. Persistían, por lo tanto, varios interrogantes de enorme relevancia para la práctica clínica:

• ¿Podrían reproducirse estos resultados en personas con diabetes tipo 2, una población en la que históricamente el descenso de peso resulta más difícil?
• ¿Qué ocurriría si la medicación se suspendía, una vez alcanzado el objetivo?
• ¿La combinación con una intervención intensiva sobre el estilo de vida potenciaría aún más sus efectos?
• ¿La tirzepatida era realmente superior a la semaglutida?
• ¿Esa pérdida de peso se traducía en una mejoría objetiva de enfermedades asociadas a la obesidad?

Responder esas preguntas fue precisamente el objetivo del resto del programa SURMOUNT.

SURMOUNT-2: la prueba de fuego en personas con diabetes tipo 2

Publicado en junio de 2023 en The Lancet, SURMOUNT-2 fue el primer estudio diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de la tirzepatida específicamente en personas con obesidad o sobrepeso que convivían con diabetes tipo 2 (2).

La elección de esta población no fue casual. Desde hace décadas se sabe que las personas con diabetes pierden menos peso que aquellas sin diabetes, independientemente de la estrategia utilizada.

La resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, las adaptaciones metabólicas propias de la enfermedad y algunos tratamientos hipoglucemiantes dificultan el descenso ponderal y favorecen la recuperación del peso.

El ensayo incluyó 938 adultos con un índice de masa corporal igual o superior a 27 kg/m². Aproximadamente 8 de cada 10 participantes presentaban obesidad, mientras que el resto tenía sobrepeso acompañado de al menos una comorbilidad relacionada con el exceso de peso.

La edad media fue de aproximadamente 54 años, el peso corporal basal rondó los 100 kg, el índice de masa corporal promedio fue de 36 kg/m² y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) inicial se ubicó alrededor del 8 %, reflejando un control glucémico insuficiente pese al tratamiento habitual.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg o placebo durante 72 semanas, junto con recomendaciones estructuradas sobre alimentación saludable y actividad física.

Como esperaban los investigadores, la magnitud del descenso ponderal fue algo menor que la observada en SURMOUNT-1. Sin embargo, los resultados continuaron siendo extraordinarios para una población con diabetes tipo 2.

Al finalizar el seguimiento, la pérdida media de peso alcanzó 12,8 % con la dosis de 10 mg y 14,7 % con 15 mg, frente a 3,2 % con placebo.

En términos absolutos, muchas personas perdieron entre 13 y 15 kg, cifras muy superiores a las obtenidas históricamente con otros tratamientos farmacológicos en esta población.

No obstante, el verdadero aporte de SURMOUNT-2 fue demostrar que los beneficios trascendían ampliamente el descenso de peso.

• La hemoglobina glicosilada disminuyó aproximadamente 2 puntos porcentuales.
• La glucemia en ayunas mostró un descenso significativo.
• La circunferencia de cintura se redujo alrededor de 14 a 16 cm.
• La presión arterial sistólica descendió aproximadamente 5 a 7 mmHg.
• La presión arterial diastólica disminuyó alrededor de 2 a 4 mmHg.
• Los triglicéridos se redujeron cerca de 20-25 %.
• El colesterol HDL aumentó aproximadamente 8-10 %.
• El colesterol LDL y el colesterol no HDL descendieron alrededor de 5-8 %.

En conjunto, SURMOUNT-2 confirmó que la tirzepatida no solo permite tratar la obesidad en personas con diabetes tipo 2, sino que también actúa sobre múltiples mecanismos fisiopatológicos responsables del riesgo cardiometabólico.

SURMOUNT-3: cuando el estilo de vida y la farmacoterapia dejaron de competir

Si SURMOUNT-2 respondió qué ocurría en personas con diabetes tipo 2, SURMOUNT-3 buscó responder una pregunta completamente diferente.

Publicado en octubre de 2023 en Nature Medicine (3), este estudio intentó determinar si la tirzepatida podía potenciar una intervención intensiva sobre el estilo de vida o si ambas estrategias ofrecían beneficios similares.

Durante muchos años existió una falsa dicotomía entre “hacer dieta” o “usar medicación”. La fisiopatología de la obesidad sugiere exactamente lo contrario.

Con ese objetivo, SURMOUNT-3 adoptó un diseño diferente al de los estudios previos.

Todos los participantes comenzaron con una intervención intensiva sobre el estilo de vida durante 12 semanas, basada en una dieta hipocalórica de aproximadamente 1.200 a 1.800 kcal por día, un programa progresivo de actividad física con una meta mínima de 150 minutos semanales y apoyo conductual estructurado.

Antes incluso de iniciar el tratamiento farmacológico, los participantes ya habían perdido en promedio 6,9 % de su peso corporal.

Solo quienes alcanzaron una reducción igual o superior al 5 % fueron posteriormente asignados al azar para recibir tirzepatida o placebo durante 72 semanas.

El objetivo era evaluar si el medicamento era capaz de potenciar un programa de descenso de peso que ya había demostrado ser exitoso.

Durante las 72 semanas siguientes, quienes recibieron tirzepatida perdieron un 21,1 % adicional de su peso corporal, mientras que los participantes asignados a placebo recuperaron aproximadamente 3,3 % del peso previamente perdido.

Cuando se analizó todo el proceso, desde el inicio de la intervención intensiva hasta el final del estudio, la pérdida total alcanzó 26,6 % del peso corporal.

En términos prácticos, una persona que iniciaba el estudio con 110 kg terminaba pesando aproximadamente 81 kg, con una reducción cercana a 29 kg.

Los beneficios fueron mucho más allá del descenso ponderal.

• La circunferencia de cintura alcanzó una reducción total cercana a 24 cm.
• La presión arterial sistólica descendió aproximadamente 7 a 9 mmHg.
• La presión arterial diastólica disminuyó alrededor de 4 a 5 mmHg.
• Los triglicéridos se redujeron cerca de 25-30 %.
• El colesterol HDL aumentó aproximadamente 10-12 %.
• El colesterol LDL mostró reducciones del orden del 5-8 %.
• También se observaron descensos de la glucemia en ayunas, la insulinemia, los marcadores de resistencia a la insulina y la proteína C reactiva ultrasensible.

Los cuestionarios estandarizados mostraron mejoras significativas en la función física, la movilidad y la calidad de vida relacionada con la salud.

SURMOUNT-3 dejó una enseñanza central: las modificaciones del estilo de vida continúan siendo el pilar del tratamiento, pero los mejores resultados se obtienen cuando se combinan con tratamientos farmacológicos altamente eficaces.

SURMOUNT-4: un estudio que confirmó que la obesidad requiere un tratamiento sostenido

Hasta ese momento, los estudios del programa SURMOUNT habían demostrado que la tirzepatida era capaz de inducir pérdidas de peso de una magnitud sin precedentes. Sin embargo, persistía una pregunta de enorme importancia para la práctica clínica: ¿qué ocurre cuando el tratamiento se suspende?

Con ese objetivo se desarrolló SURMOUNT-4, publicado en diciembre de 2023 en JAMA (4).

El ensayo incluyó 783 adultos con obesidad o sobrepeso y al menos una comorbilidad relacionada con el exceso de peso, pero sin diabetes tipo 2.

Todos los participantes recibieron inicialmente tirzepatida durante 36 semanas. Durante ese período, la dosis se incrementó progresivamente hasta alcanzar la máxima tolerada.

Al finalizar esta primera etapa, el descenso promedio del peso corporal alcanzó 20,9 %, una magnitud comparable a la observada en SURMOUNT-1.

Recién entonces los participantes fueron asignados aleatoriamente a 2 estrategias: continuar con tirzepatida durante 52 semanas adicionales o cambiar a placebo, manteniendo en ambos grupos las recomendaciones sobre alimentación saludable y actividad física.

Los resultados fueron contundentes.

Quienes continuaron recibiendo tirzepatida siguieron perdiendo peso y alcanzaron una reducción promedio cercana al 25,3 % respecto del peso inicial.

En cambio, quienes suspendieron el tratamiento recuperaron aproximadamente 14 puntos porcentuales del peso corporal durante el año siguiente, finalizando el estudio con una pérdida neta cercana al 9,9 % respecto del valor basal.

Casi 9 de cada 10 participantes que continuaron el tratamiento conservaron al menos el 80 % del peso perdido durante la primera fase del estudio.

La recuperación del peso también se acompañó de un deterioro progresivo de distintos parámetros cardiometabólicos: la circunferencia de cintura volvió a aumentar, la presión arterial y la glucemia comenzaron a elevarse nuevamente y parte de las mejorías observadas en el perfil lipídico tendieron a perderse.

SURMOUNT-4 aportó una de las evidencias más sólidas de que la obesidad debe entenderse como una enfermedad crónica, progresiva y recidivante.

La recuperación del peso tras la suspensión del tratamiento no representó un fracaso del paciente ni una falta de adherencia, sino la reaparición de mecanismos biológicos que favorecen el aumento del apetito, la disminución del gasto energético y la recuperación de las reservas adiposas.

En otras palabras, SURMOUNT-4 mostró que la tirzepatida controla la enfermedad mientras el tratamiento se mantiene, del mismo modo que un antihipertensivo controla la presión arterial o una estatina reduce el colesterol.

SURMOUNT-OSA: cuando bajar de peso también significó respirar mejor

La apnea obstructiva del sueño constituye una de las complicaciones más frecuentes de la obesidad.

Se estima que entre el 60 y el 70 % de las personas con apnea obstructiva del sueño presentan obesidad, mientras que el exceso de tejido adiposo cervical y visceral favorece el colapso repetido de la vía aérea superior durante el sueño.

Hasta hace muy poco, ninguna medicación para el tratamiento de la obesidad había demostrado, en un ensayo clínico fase 3, mejorar significativamente la gravedad de la apnea obstructiva del sueño.

Ese escenario cambió con SURMOUNT-OSA, cuyos resultados fueron publicados en junio de 2024 en The New England Journal of Medicine (5).

En realidad, SURMOUNT-OSA estuvo integrado por 2 ensayos clínicos fase 3, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, que en conjunto incluyeron 469 adultos con obesidad y apnea obstructiva del sueño moderada a grave.

Uno de los estudios evaluó personas que no utilizaban presión positiva continua en la vía aérea (CPAP), mientras que el segundo incluyó participantes que ya recibían este tratamiento de forma estable.

Todos recibieron tirzepatida o placebo durante 52 semanas, además de recomendaciones sobre alimentación saludable y actividad física.

El desenlace principal fue el cambio en el índice de apnea-hipopnea (IAH), que expresa el número de episodios de apnea e hipopnea por hora de sueño.

En las personas que no utilizaban CPAP, la tirzepatida redujo el IAH en 25,3 episodios por hora más que el placebo. En quienes sí utilizaban CPAP, la diferencia alcanzó 29,3 episodios por hora.

Estas reducciones representaron mejoras relativas cercanas al 55-63 %, una magnitud nunca antes demostrada con un tratamiento farmacológico para la obesidad.

Los beneficios no se limitaron al sueño.

La pérdida de peso promedio volvió a situarse alrededor del 18-20 %, acompañándose de reducciones significativas de la circunferencia de cintura, la presión arterial sistólica, la proteína C reactiva ultrasensible y otros marcadores inflamatorios.

También mejoró la oxigenación nocturna y disminuyó la somnolencia diurna.

Entre el 43 % y el 52 % de los participantes tratados con tirzepatida presentaban, al finalizar el estudio, una apnea obstructiva del sueño leve o directamente ya no cumplían criterios de enfermedad moderada o grave.

Desde el punto de vista clínico, SURMOUNT-OSA demostró que tratar eficazmente la obesidad puede modificar la evolución de una de sus complicaciones más frecuentes y potencialmente graves.

SURMOUNT-5: el primer gran cara a cara con semaglutida

Desde la publicación de los estudios STEP, la semaglutida 2,4 mg se había consolidado como el tratamiento farmacológico de referencia para la obesidad.

Sin embargo, los extraordinarios resultados obtenidos con la tirzepatida plantearon una pregunta inevitable: ¿el agonista dual GIP/GLP-1 era realmente superior al agonista GLP-1 más eficaz disponible hasta ese momento?

Hasta entonces, cualquier comparación entre ambos tratamientos provenía de estudios independientes, realizados en poblaciones diferentes y con metodologías distintas.

Ese fue precisamente el objetivo de SURMOUNT-5, publicado en diciembre de 2024 en The New England Journal of Medicine (6).

El ensayo incluyó 751 adultos con obesidad o sobrepeso asociado a al menos una comorbilidad relacionada con el exceso de peso, sin diabetes tipo 2.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir la dosis máxima tolerada de tirzepatida —10 o 15 mg semanales— o semaglutida —1,7 o 2,4 mg semanales— durante 72 semanas, además de un programa estandarizado de alimentación saludable y actividad física.

Los resultados confirmaron que ambas terapias se encontraban entre las más eficaces disponibles para el tratamiento de la obesidad.

Sin embargo, la tirzepatida mostró una ventaja consistente en prácticamente todos los desenlaces analizados.

Al finalizar el seguimiento, la pérdida media de peso alcanzó 20,2 % con tirzepatida, frente a 13,7 % con semaglutida.

La diferencia absoluta fue de 6,5 puntos porcentuales, equivalente a varios kilogramos adicionales de descenso ponderal en una persona con obesidad.

La superioridad de la tirzepatida también quedó reflejada en los objetivos de respuesta clínica.

• Reducción de al menos 10 % del peso corporal: 81,6 % con tirzepatida frente a 60,5 % con semaglutida.
• Pérdida igual o superior al 15 %: 64,6 % con tirzepatida frente a 40,1 % con semaglutida.
• Pérdida igual o superior al 20 %: 48,4 % con tirzepatida frente a 27,3 % con semaglutida.
• Pérdida igual o superior al 25 %: alrededor de 1/3 de quienes recibieron tirzepatida.

SURMOUNT-5 fue el primer ensayo clínico que permitió establecer, con evidencia directa, cuál era el tratamiento farmacológico más eficaz para lograr una reducción del peso corporal en personas con obesidad sin diabetes tipo 2.

La circunferencia de cintura disminuyó en promedio 18,4 cm con tirzepatida y 13 cm con semaglutida, reflejando una mayor reducción de la adiposidad abdominal.

Ambos tratamientos mejoraron la presión arterial, la glucemia, el perfil lipídico y otros marcadores cardiometabólicos, aunque la mayor magnitud del descenso ponderal obtenida con tirzepatida se tradujo, en general, en cambios más pronunciados.

Desde el punto de vista de la seguridad, las diferencias fueron escasas. Los eventos adversos continuaron siendo predominantemente gastrointestinales: náuseas, diarrea, constipación y vómitos, especialmente durante la escalada de dosis.

Los resultados consolidaron a la tirzepatida como el fármaco con mayor eficacia demostrada hasta el momento para el tratamiento de la obesidad.

Las conclusiones: ¿qué nos deja el programa SURMOUNT?

Cuando se analiza en perspectiva, el programa SURMOUNT representa mucho más que una sucesión de ensayos clínicos sobre un nuevo fármaco para la obesidad: cada estudio fue diseñado para responder una pregunta específica, pero todos terminaron construyendo una misma historia.

SURMOUNT-1 demostró que era posible alcanzar pérdidas de peso cercanas al 21 % con un tratamiento farmacológico. SURMOUNT-2 confirmó que esos beneficios también podían obtenerse en personas con diabetes tipo 2, una población tradicionalmente más difícil de tratar.

SURMOUNT-3 mostró que la farmacoterapia no reemplaza las modificaciones del estilo de vida, sino que potencia sus efectos. SURMOUNT-4 dejó en claro que la obesidad debe entenderse como una enfermedad crónica y que la interrupción del tratamiento favorece la recuperación del peso perdido.

SURMOUNT-OSA aportó la primera evidencia de alta calidad de que tratar la obesidad puede modificar sustancialmente la evolución de la apnea obstructiva del sueño. Finalmente, SURMOUNT-5 confirmó que la tirzepatida consigue una reducción del peso corporal superior a la obtenida con semaglutida.

Los beneficios fueron mucho más allá del descenso ponderal.

La reducción sostenida del peso se acompañó de mejorías consistentes de la glucemia, la hemoglobina glicosilada (HbA1c), la presión arterial, la circunferencia de cintura, el perfil lipídico, los marcadores inflamatorios y la calidad de vida.

Esto refuerza el concepto de que el tejido adiposo no constituye un simple depósito de energía, sino un órgano metabólicamente activo cuya reducción modifica favorablemente múltiples sistemas fisiológicos.

Quizás el principal aporte del programa SURMOUNT haya sido contribuir a un cambio de paradigma: la obesidad debe tratarse como una enfermedad crónica, compleja y multifactorial.

Durante muchos años, el tratamiento de la obesidad se centró casi exclusivamente en el peso corporal. Hoy sabemos que el objetivo debe ser mucho más amplio: reducir el riesgo cardiometabólico, prevenir complicaciones, mejorar la capacidad funcional y aumentar tanto la calidad como la expectativa de vida.

Todavía quedan preguntas por responder. Será necesario conocer si estos importantes descensos de peso se traducen en una reducción sostenida de eventos cardiovasculares mayores, enfermedad renal crónica, discapacidad, mortalidad y otros desenlaces clínicos duros.

También será fundamental definir cuáles son las estrategias más apropiadas para mantener estos beneficios durante décadas y qué lugar ocuparán los nuevos agonistas múltiples actualmente en desarrollo.

Aun con estos interrogantes abiertos, resulta difícil discutir que el programa SURMOUNT modificó el tratamiento farmacológico de la obesidad.

Del mismo modo que estudios como UKPDS transformaron el manejo de la diabetes tipo 2 o que los grandes ensayos con estatinas cambiaron la prevención cardiovascular, SURMOUNT marcó un antes y un después en la terapéutica de una enfermedad que afecta a más de mil millones de personas en el mundo.