Durante décadas, pocos fármacos y un “techo bajo”

La obesidad es una de las enfermedades crónicas más frecuentes del mundo y, al mismo tiempo, una de las más difíciles de tratar.

La Organización Mundial de la Salud estima que más de 1.000 millones de personas viven actualmente con obesidad y que su prevalencia continúa aumentando tanto en países de altos ingresos como en aquellos de ingresos medios y bajos (1).

Durante muchos años, las herramientas farmacológicas disponibles para tratar la obesidad ofrecieron resultados limitados.

Los primeros medicamentos utilizados para tratar la obesidad actuaban principalmente sobre el sistema nervioso central: anfetaminas, derivados serotoninérgicos y otras drogas anorexígenas conseguían reducir el apetito durante períodos relativamente cortos, pero a costa de una elevada frecuencia de efectos adversos cardiovasculares, psiquiátricos o de dependencia. Varios de ellos terminaron siendo retirados del mercado.

A finales de la década de 1990 apareció el orlistat, un inhibidor de las lipasas gastrointestinales que disminuye aproximadamente un 30 % la absorción intestinal de grasas. Representó un avance importante en términos de seguridad, aunque su eficacia fue modesta: la pérdida promedio de peso raramente superaba el 5-8 % luego de un año de tratamiento (2).

Posteriormente llegaron combinaciones farmacológicas como fentermina-topiramato y naltrexona-bupropión, capaces de alcanzar reducciones cercanas al 8-10 % en personas seleccionadas (3,4).

Hasta hace pocos años, una pérdida de peso del 10 % ya era considerada un excelente resultado para un tratamiento farmacológico.

Aunque estos resultados demostraban beneficios metabólicos y cardiovasculares relevantes, todavía existía una diferencia considerable respecto de la cirugía bariátrica.

Reducir más del 20 % del peso corporal parecía un objetivo prácticamente inalcanzable fuera del quirófano.

Ese paradigma comenzó a cambiar con el desarrollo de los agonistas del receptor GLP-1.

Inicialmente indicados para el tratamiento de personas con diabetes tipo 2, estos fármacos demostraron inducir una reducción sostenida del apetito y del peso corporal. La liraglutida permitió alcanzar pérdidas promedio cercanas al 8 %, mientras que la semaglutida elevó esa cifra hasta aproximadamente el 15 % en el estudio STEP-1 (5).

Sin embargo, apenas un año después apareció una nueva molécula que volvió a mover el límite de lo posible: la tirzepatida.

Una molécula distinta: por qué la tirzepatida despertó tanta expectativa

La tirzepatida no pertenece estrictamente a la misma familia farmacológica que la semaglutida.

Mientras la semaglutida estimula exclusivamente el receptor del GLP-1, la tirzepatida activa simultáneamente 2 sistemas fisiológicos diferentes: el receptor del GLP-1 y el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).

La tirzepatida es un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, una estrategia diseñada para potenciar los efectos metabólicos e incretínicos.

Ambas hormonas forman parte del denominado sistema incretínico y son liberadas por el intestino pocos minutos después de comenzar una comida.

El GLP-1 disminuye el apetito actuando sobre centros hipotalámicos, enlentece el vaciamiento gástrico, aumenta la secreción de insulina dependiente de glucosa y reduce la liberación de glucagón. Estos efectos mejoran el control glucémico y favorecen la pérdida de peso.

Durante muchos años, el GIP fue considerado simplemente otra incretina con acción pancreática. Sin embargo, estudios experimentales posteriores demostraron que su función era considerablemente más compleja.

Además de potenciar la secreción de insulina, el GIP parece modular la sensibilidad de distintos tejidos al GLP-1, actuar sobre circuitos neuronales relacionados con la saciedad e influir sobre el metabolismo del tejido adiposo.

La hipótesis fue que la activación simultánea de ambos receptores podría producir efectos superiores a los obtenidos estimulando únicamente el receptor de GLP-1.

Los estudios preclínicos apoyaron esa idea y los primeros ensayos fase 2 mostraron pérdidas de peso muy superiores a las observadas hasta entonces.

Esos resultados impulsaron el desarrollo de un amplio programa internacional de investigación clínica que recibió el nombre de SURMOUNT.

Este nombre no fue una elección casual: en inglés, el verbo “to surmount” significa superar, vencer o franquear un obstáculo.

El nombre reflejaba la ambición del proyecto: demostrar que era posible superar con un tratamiento farmacológico un límite que hasta ese momento parecía reservado casi exclusivamente para la cirugía bariátrica.

¿Qué es el programa SURMOUNT?

SURMOUNT no corresponde a un único ensayo clínico, sino a un programa completo de estudios fase 3 diseñado para responder distintas preguntas sobre el papel de la tirzepatida en el tratamiento de la obesidad.

Cada ensayo abordó un escenario clínico diferente:

• SURMOUNT-1 evaluó personas con obesidad o sobrepeso sin diabetes tipo 2.
• SURMOUNT-2 estudió la misma estrategia en personas con diabetes.
• SURMOUNT-3 investigó si la tirzepatida potenciaba una intervención intensiva sobre el estilo de vida.
• SURMOUNT-4 analizó qué ocurría luego de suspender el tratamiento.
• SURMOUNT-OSA evaluó su impacto sobre la apnea obstructiva del sueño.
• SURMOUNT-5 realizó la primera comparación directa entre tirzepatida y semaglutida.

Todos compartieron características metodológicas sólidas: asignación aleatoria, doble ciego en la mayoría de los estudios, seguimiento prolongado, evaluación sistemática de seguridad y desenlaces clínicamente relevantes.

El primero en publicarse fue SURMOUNT-1.

SURMOUNT-1: el estudio que cambió las expectativas

Publicado en The New England Journal of Medicine en julio de 2022, SURMOUNT-1 fue un ensayo clínico fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (6).

Participaron 2.539 adultos, reclutados en 119 centros de 9 países.

La edad media fue de 44,9 años, el 67,5 % eran mujeres y el peso corporal promedio alcanzó 104,8 kg.

El índice de masa corporal medio fue de 38 kg/m², compatible con obesidad grado II, mientras que la circunferencia promedio de cintura fue de aproximadamente 114 cm.

Todos presentaban obesidad (IMC ≥ 30 kg/m²) o sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m²) acompañado de al menos una complicación relacionada con el exceso de peso, como hipertensión arterial, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular.

Ninguno tenía diabetes tipo 2.

Los participantes fueron asignados al azar a recibir tirzepatida 5 mg, 10 mg o 15 mg una vez por semana, o placebo, durante 72 semanas, aproximadamente 16 meses y medio.

Además del tratamiento farmacológico, todos recibieron recomendaciones estructuradas sobre alimentación saludable, reducción calórica y actividad física.

Resultados que modificaron el panorama del tratamiento de la obesidad

Las expectativas eran elevadas, pero los resultados superaron ampliamente lo esperado.

Al finalizar las 72 semanas, la pérdida media de peso corporal fue de 15 % con 5 mg, 19,5 % con 10 mg y 20,9 % con 15 mg, frente a apenas 3,1 % en el grupo placebo (6).

En términos absolutos, una persona con un peso inicial cercano a los 105 kg perdió en promedio alrededor de 16 kg, 21 kg y 22,5 kg con las 3 dosis de tirzepatida respectivamente, mientras que quienes recibieron placebo redujeron su peso en aproximadamente 3 kg.

Pero el promedio ocultaba un dato aún más impactante.

Con la dosis de 15 mg, el 89 % de los participantes perdió al menos el 5 % de su peso corporal; el 86 % alcanzó reducciones iguales o superiores al 10 %; el 79 % logró perder al menos el 15 %, mientras que el 57 % consiguió una reducción de 20 % o más.

Además, el 36 % de los participantes tratados con 15 mg alcanzó pérdidas iguales o superiores al 25 % del peso inicial, frente a apenas 1,5 % en el grupo placebo.

Nunca antes un tratamiento farmacológico había conseguido que más de 1/3 de los participantes redujera una 1/4 de su peso corporal en un ensayo clínico de esta magnitud.

Más allá del peso, los beneficios metabólicos fueron consistentes:

• La circunferencia de cintura disminuyó en promedio 14 cm, 17,7 cm y 18,5 cm con las dosis de 5, 10 y 15 mg, respectivamente, frente a aproximadamente 4 cm con placebo.
• La presión arterial sistólica descendió alrededor de 7-8 mmHg.
• La presión arterial diastólica se redujo cerca de 5 mmHg.
• Los triglicéridos disminuyeron aproximadamente 25 %.
• El colesterol HDL aumentó alrededor de 8-10 %.
• También se observaron reducciones modestas del colesterol LDL, de la glucemia en ayunas y de la proteína C reactiva ultrasensible.

Estos cambios mostraron que la tirzepatida no solo inducía una pérdida de peso sin precedentes, sino que además mejoraba de manera integral el perfil cardiometabólico.

Seguridad: un perfil conocido, aunque dependiente de la dosis

Uno de los aspectos más relevantes de SURMOUNT-1 fue que la extraordinaria eficacia observada no estuvo acompañada por la aparición de nuevos problemas de seguridad.

Tal como había ocurrido previamente con los agonistas del receptor del GLP-1 utilizados para diabetes tipo 2, los eventos adversos fueron predominantemente gastrointestinales y aparecieron, en la mayoría de los casos, durante el período de escalada de dosis.

Las náuseas fueron el evento adverso más frecuente y afectaron aproximadamente al 24 %, 33 % y 32 % de los participantes tratados con 5, 10 y 15 mg de tirzepatida, respectivamente.

En el grupo placebo, las náuseas afectaron alrededor del 12 % de los participantes (6).

La diarrea se presentó en aproximadamente 18-23 %, los vómitos en 8-12 % y la constipación en 11-17 % de los participantes, también con una relación dosis-dependiente.

En la enorme mayoría de los casos estos síntomas fueron leves o moderados, aparecieron durante las primeras semanas de tratamiento y disminuyeron progresivamente a medida que los participantes alcanzaban la dosis de mantenimiento.

La suspensión definitiva del tratamiento por eventos adversos ocurrió en 4,3 %, 7,1 % y 6,2 % de los participantes asignados a 5, 10 y 15 mg, respectivamente, frente a 2,6 % con placebo.

Durante el seguimiento no aparecieron señales inesperadas relacionadas con pancreatitis, cáncer, enfermedad tiroidea o eventos cardiovasculares mayores.

Los investigadores señalaron, de todos modos, la necesidad de continuar evaluando estos desenlaces en estudios de mayor duración.

En conjunto, SURMOUNT-1 mostró un perfil beneficio-riesgo ampliamente favorable, especialmente si se considera la magnitud del descenso ponderal alcanzado.

Tres años después: la pregunta que todos esperaban responder

Publicar un estudio con resultados extraordinarios constituye apenas el comienzo de la historia.

Las verdaderas preguntas eran otras:

• ¿Qué ocurría después?
• ¿Era posible mantener pérdidas cercanas al 20 % durante varios años o el peso volvería inevitablemente a aumentar?

Para responder ese interrogante se prolongó el seguimiento de SURMOUNT-1 hasta 176 semanas, es decir, poco más de 3 años (7).

Los investigadores prestaron especial atención a un subgrupo particularmente importante: las personas que presentaban prediabetes al momento de ingresar al estudio.

En total, 1.032 participantes, equivalentes a aproximadamente el 40 % de toda la cohorte, cumplían criterios de prediabetes.

Los resultados fueron incluso más llamativos que los observados inicialmente.

Al finalizar el seguimiento, la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 fue aproximadamente un 94 % menor entre quienes habían recibido tirzepatida que entre quienes recibieron placebo.

Traducido a la práctica clínica, más del 98 % de las personas tratadas permanecieron libres de diabetes tipo 2 durante el período de seguimiento.

Pocas intervenciones farmacológicas demostraron un efecto preventivo de esa magnitud en una población con riesgo metabólico elevado.

Pero la prevención de la diabetes no fue el único hallazgo.

La pérdida de peso también mostró una notable estabilidad.

Después del descenso registrado durante las primeras 72 semanas, el peso corporal permaneció relativamente estable durante los 2 años siguientes.

Estos resultados sugieren que el tratamiento continuo puede mantener gran parte del beneficio alcanzado inicialmente.

Los hallazgos tienen implicancias clínicas profundas: durante décadas predominó la idea de que recuperar el peso perdido era prácticamente inevitable.

Sin embargo, SURMOUNT-1 mostró que, cuando la fisiopatología de la obesidad continúa siendo tratada, el organismo puede mantener reducciones ponderales muy importantes durante varios años.

Esto no significa que la obesidad esté “curada”: refuerza la idea de que debe entenderse como una enfermedad crónica, progresiva y recidivante.

En este sentido, su tratamiento probablemente requiera estrategias prolongadas, de la misma manera que ocurre con la hipertensión arterial, la diabetes o la dislipidemia.

SURMOUNT-1: mucho más que un estudio sobre pérdida de peso

Cuando apareció publicado en The New England Journal of Medicine en 2022, SURMOUNT-1 llamó la atención por un motivo evidente: nunca antes un medicamento había logrado pérdidas promedio cercanas al 21 % del peso corporal.

Sin embargo, con el paso del tiempo quedó claro que su importancia iba mucho más allá de ese resultado.

El estudio demostró que la pérdida de peso podía acompañarse de mejoras simultáneas en presión arterial, glucemia, inflamación sistémica, perfil lipídico y calidad de vida.

Más importante aún, la extensión a 3 años mostró que estos beneficios podían mantenerse y que, en personas con prediabetes, la progresión hacia diabetes tipo 2 podía reducirse de forma extraordinaria.

En definitiva, SURMOUNT-1 no solo cambió las expectativas sobre cuánto peso podía perderse con un tratamiento farmacológico.

También modificó la forma en que la comunidad científica comenzó a entender el tratamiento de la obesidad.

En la segunda parte de esta revisión analizaremos cómo el resto del programa SURMOUNT respondió otras preguntas fundamentales: qué ocurre en personas con diabetes tipo 2, si la tirzepatida potencia una intervención intensiva sobre el estilo de vida, qué sucede al suspender el tratamiento, cómo se compara con la semaglutida y cuál es su impacto sobre la apnea obstructiva del sueño.

Las conclusiones: ¿qué nos deja esta primera parte?

SURMOUNT-1 marcó un punto de inflexión en el tratamiento farmacológico de la obesidad.

No solo demostró que una proporción importante de las personas puede alcanzar pérdidas de peso superiores al 20 % sin cirugía, sino que también confirmó que ese descenso se acompaña de una mejoría global del riesgo cardiometabólico y de una marcada reducción de la progresión hacia diabetes tipo 2 en personas con prediabetes.

Más que presentar un nuevo medicamento, este estudio inauguró una nueva etapa en el manejo de una enfermedad crónica que durante décadas contó con opciones terapéuticas de eficacia limitada.