De prevenir la diabetes a prevenir más enfermedades

La prediabetes suele pensarse como la antesala de la diabetes tipo 2. Sin embargo, probablemente sea más apropiado considerarla también como un marcador de riesgo cardiometabólico a largo plazo.

Con los años, muchas de estas personas no desarrollan una sola enfermedad crónica, sino varias.

A esto se lo denomina multimorbilidad, definida habitualmente como la coexistencia de 2 o más enfermedades crónicas.

La multimorbilidad aumenta marcadamente con la edad y se convierte en uno de los grandes desafíos del envejecimiento poblacional.

Entre los adultos de 65 años o más de Estados Unidos, diferentes estimaciones sitúan la multimorbilidad entre el 67 % y el 91 % (1).

La hipertensión arterial, la diabetes, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad renal crónica, la artrosis, la enfermedad pulmonar, el cáncer, la depresión o el deterioro cognitivo pueden comenzar a acumularse en una misma persona.

La pregunta que plantea un nuevo estudio publicado en JAMA es particularmente interesante: ¿una intervención realizada en la mediana edad puede modificar esa acumulación de enfermedades décadas después?

Para responderla, los investigadores recurrieron a una de las cohortes más importantes de la medicina preventiva: el Diabetes Prevention Program y su seguimiento a largo plazo.

El análisis utilizó información del Diabetes Prevention Program (DPP) y del Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) (1).

Un experimento que empezó en los años 90

Entre 1996 y 1999, el DPP incorporó a 3.234 adultos con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, provenientes de 27 centros de Estados Unidos.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a 3 estrategias:

• Intervención intensiva sobre el estilo de vida
• Metformina
• Placebo

La intervención sobre el estilo de vida era considerablemente estructurada: incluía inicialmente 16 sesiones individuales, seguidas de encuentros mensuales durante aproximadamente 2 años.

Los objetivos eran concretos: reducir calorías y grasas, realizar al menos 150 minutos semanales de actividad física y perder al menos 7 % del peso corporal.

El grupo farmacológico recibió metformina 850 mg 2 veces por día, según tolerancia.

El DPP original ya había demostrado que ambas estrategias reducían la aparición de diabetes, aunque el efecto había sido mayor con el cambio intensivo del estilo de vida.

Durante una media de 2,8 años, la incidencia de diabetes disminuyó 58 % con la intervención sobre el estilo de vida y 31 % con metformina, en comparación con placebo (2).

La nueva investigación hizo una pregunta diferente: no solo quién desarrollaba diabetes, sino cuántas enfermedades crónicas terminaban acumulando esas personas al envejecer.

Veintiún años después

El nuevo análisis incluyó 1.173 participantes del DPP que posteriormente estuvieron incorporados a Medicare y para quienes fue posible vincular la información clínica con las bases de datos del sistema de salud estadounidense.

Al momento de la aleatorización tenían una mediana de aproximadamente 51 años y un índice de masa corporal cercano a 32 kg/m².

Cuando se evaluaron los resultados en 2021, la mediana de edad había alcanzado los 74 años.

El estudio permitió observar qué ocurrió con la acumulación de enfermedades crónicas más de 2 décadas después de la intervención original.

Los investigadores analizaron 15 enfermedades crónicas frecuentes:

• Hipertensión arterial
• Insuficiencia cardíaca
• Enfermedad coronaria
• Arritmias
• Dislipidemia
• Accidente cerebrovascular
• Artritis
• Asma
• Cáncer
• Enfermedad renal crónica
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• Demencia o enfermedad de Alzheimer
• Depresión
• Diabetes
• Osteoporosis

El resultado muestra la magnitud del problema.

Al final del seguimiento, alrededor del 85 % de los participantes tenía al menos 2 enfermedades crónicas.

La mediana fue de 5 enfermedades por persona.

La multimorbilidad terminó siendo la regla, no la excepción.

Las 3 condiciones más frecuentes fueron dislipidemia, presente en el 76 %; hipertensión arterial, en el 75 %; y diabetes, en el 67 %.

El efecto del estilo de vida apareció décadas después

La proporción de participantes con al menos 2 enfermedades crónicas fue del 87 % con placebo, 85 % con metformina y 82 % con intervención sobre el estilo de vida.

Para 3 o más enfermedades, la diferencia fue más marcada: 81 % con placebo, 81 % con metformina y 72 % con estilo de vida.

La señal más consistente apareció en quienes habían sido asignados originalmente a la intervención intensiva sobre el estilo de vida.

El análisis más importante fue el de tiempo hasta desarrollar multimorbilidad, ajustado por edad, sexo, raza y etnia, tabaquismo, consumo de alcohol, índice de masa corporal y glucemia basal.

Comparada con placebo, la intervención intensiva sobre el estilo de vida se asoció con una reducción del 21 % en el riesgo de desarrollar 2 o más enfermedades crónicas: HR 0,79.

Para alcanzar 3 enfermedades crónicas, la reducción relativa del riesgo fue del 25 %: HR 0,75.

Además, quienes habían sido asignados originalmente a la intervención sobre el estilo de vida terminaron acumulando aproximadamente 10 % menos enfermedades crónicas que quienes habían recibido placebo.

Una intervención estructurada en la mediana edad se asoció con menos acumulación de enfermedades crónicas más de 20 años después.

¿Todo se explica porque tuvieron menos diabetes?

Esta es una pregunta central.

La modificación intensiva del estilo de vida previene o retrasa la diabetes. Por lo tanto, podría suponerse que el menor número de enfermedades observado posteriormente fuera simplemente consecuencia de haber evitado ese diagnóstico.

Los investigadores repitieron los análisis eliminando la diabetes de la definición de multimorbilidad.

El resultado prácticamente no cambió.

El riesgo de desarrollar 2 enfermedades crónicas, excluyendo diabetes, fue 22 % menor con la intervención sobre el estilo de vida frente a placebo: HR 0,78.

Esto sugiere que la asociación observada va más allá de retrasar exclusivamente la aparición de diabetes.

Aun así, la diabetes continuó teniendo un peso importante.

Las personas que desarrollaron la enfermedad durante el seguimiento tuvieron un 33 % mayor riesgo de multimorbilidad, independientemente del grupo al que habían sido asignadas originalmente.

Prevenir o retrasar la diabetes importa, pero el beneficio del estilo de vida sobre la multimorbilidad parece extenderse más allá de ese único diagnóstico.

Un dato especialmente interesante: las enfermedades de mayor costo

Los investigadores analizaron también determinadas combinaciones de enfermedades asociadas con altos costos sanitarios, entre ellas accidente cerebrovascular junto con enfermedad renal crónica, EPOC o insuficiencia cardíaca.

En este análisis, la intervención sobre el estilo de vida se asoció con una reducción del 43 % en el riesgo de desarrollar una de estas combinaciones de alto costo: HR 0,57.

Es uno de los resultados más llamativos del trabajo, aunque debe interpretarse como un análisis secundario.

¿Y el efecto de la metformina?

Aquí aparece otro dato relevante.

La metformina había demostrado claramente su capacidad para retrasar la diabetes en el DPP original.

Sin embargo, en este seguimiento no se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la multimorbilidad frente a placebo.

Para 2 o más enfermedades crónicas, la reducción del riesgo fue del 9 %: HR 0,91.

Este estudio no demostró que la asignación original a metformina redujera significativamente el riesgo global de multimorbilidad a largo plazo.

Esto no significa que la metformina carezca de utilidad en personas seleccionadas con prediabetes.

Significa algo más preciso: en este análisis, la metformina no reprodujo la señal observada con la intervención intensiva sobre el estilo de vida.

Una intervención relativamente breve, con efecto décadas después

Hay un aspecto particularmente interesante.

La fase intensiva de intervención del DPP duró aproximadamente 3 años.

Después, durante el DPPOS, todos los participantes tuvieron acceso a alguna intervención sobre estilo de vida, mientras que quienes habían sido originalmente asignados a ese grupo recibieron sesiones adicionales de refuerzo.

Con el tiempo, además, las diferencias en peso y actividad física entre los grupos se fueron reduciendo.

Pese a ello, la señal sobre multimorbilidad permaneció.

Los autores plantean que una intervención intensiva realizada en la mediana edad podría modificar la trayectoria posterior de acumulación de enfermedades crónicas.

El concepto se integra con resultados previos de estudios como FINGER y Look AHEAD, en los que las intervenciones sobre el estilo de vida también se asociaron con reducciones de la multimorbilidad, aunque con períodos de seguimiento considerablemente más cortos (3,4).

Las limitaciones del estudio

El resultado debe interpretarse con algunas precauciones.

El DPP fue originalmente un ensayo clínico aleatorizado, pero este análisis de multimorbilidad es un seguimiento observacional de una fracción de aquella población.

La asignación original fue aleatorizada, pero el análisis actual depende de una población vinculada posteriormente con datos de Medicare.

De los 3.234 participantes originales, el análisis principal incluyó 1.173 con información disponible de Medicare.

Quienes murieron antes de autorizar la vinculación con esas bases no pudieron ser incluidos.

Además, las enfermedades fueron identificadas fundamentalmente mediante registros administrativos y códigos diagnósticos, que pueden introducir errores de clasificación.

También existió cruzamiento entre las intervenciones a lo largo de los años y la intensidad inicial del programa de estilo de vida no se mantuvo durante las 2 décadas.

El estudio muestra una asociación a largo plazo según la asignación original, pero no permite atribuir el beneficio a cada componente individual de la intervención.

Conclusiones: ¿qué nos deja este estudio publicado en JAMA?

Más de 20 años después del inicio del Diabetes Prevention Program, la historia parece haber ido bastante más allá de prevenir diabetes.

Entre adultos con prediabetes, la asignación original a una intervención intensiva sobre el estilo de vida se asoció con 21 % menos riesgo de desarrollar al menos 2 enfermedades crónicas, 25 % menos riesgo de alcanzar 3 enfermedades y 43 % menos riesgo de determinadas combinaciones de enfermedades de alto costo.

La metformina, en cambio, no mostró una reducción significativa de la multimorbilidad global.

El mensaje no es que una intervención breve garantice décadas sin enfermedad, sino que actuar sobre actividad física, alimentación y peso en personas de mediana edad con alto riesgo metabólico podría modificar la trayectoria posterior de acumulación de enfermedades crónicas durante el envejecimiento.