La diabetes tipo 2 comienza muchos años antes del diagnóstico

La diabetes tipo 2 rara vez aparece de manera abrupta. En la mayoría de los pacientes constituye el punto final de un proceso biológico que puede extenderse durante una década o más.

Cuando la glucemia supera por primera vez el umbral diagnóstico, gran parte de las alteraciones metabólicas ya llevan años evolucionando de forma silenciosa.

En ese recorrido, la prediabetes representa una etapa crítica: es el momento en el que el deterioro metabólico ya puede demostrarse mediante estudios de laboratorio, pero todavía existe una oportunidad real de modificar la historia natural de la enfermedad.

Durante mucho tiempo, la prediabetes fue considerada simplemente un estado “intermedio” entre la normoglucemia y la diabetes. Esa visión ha cambiado.

Actualmente se entiende que constituye un síndrome metabólico complejo, y no solo una glucemia apenas elevada.

La prediabetes se caracteriza por distintos grados de resistencia a la insulina y deterioro progresivo de la función de las células β pancreáticas, acompañado por inflamación crónica de bajo grado, disfunción del tejido adiposo y alteraciones vasculares precoces que incrementan el riesgo cardiovascular incluso antes del desarrollo de diabetes manifiesta (1).

En otras palabras, la relevancia clínica de la prediabetes no reside únicamente en el riesgo de desarrollar diabetes.

También identifica a una población con mayor probabilidad de desarrollar infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad renal crónica, hígado graso asociado a disfunción metabólica (MASLD), insuficiencia cardíaca y mortalidad prematura.

Diagnosticar prediabetes no significa simplemente colocar una etiqueta, sino reconocer una ventana terapéutica.

Durante esa ventana, las intervenciones pueden ser más eficaces que cuando la diabetes ya está establecida.

Un problema que no deja de crecer

La epidemia de obesidad, el envejecimiento poblacional y el sedentarismo transformaron a la prediabetes en uno de los trastornos metabólicos más frecuentes del mundo.

La International Diabetes Federation (IDF) estima que en 2024 aproximadamente 589 millones de adultos vivían con diabetes y que esa cifra alcanzará 853 millones hacia 2050.

El número de personas con prediabetes es aún mayor: más de 800 millones de adultos presentan algún grado de hiperglucemia intermedia.

La mayoría de estas personas desconoce su condición (4).

En Estados Unidos, los datos de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) muestran que alrededor del 38 % de los adultos cumple criterios de prediabetes, lo que equivale a casi 100 millones de personas.

De ellas, más del 80 % ignora que presenta esta alteración metabólica.

Desde una perspectiva poblacional, la prediabetes constituye uno de los mayores reservorios de futuros casos de diabetes tipo 2.

La prevalencia aumenta marcadamente con la edad, aunque dista de ser un problema exclusivo de los adultos mayores.

También crece en adultos jóvenes, impulsada por el incremento sostenido de la obesidad.

En personas con obesidad, síndrome metabólico, antecedentes de diabetes gestacional o fuerte carga familiar de diabetes tipo 2, la prevalencia puede superar ampliamente el 40-50 %.

Mucho antes de elevarse la glucosa, ya existe enfermedad metabólica

El elemento fisiopatológico central es la resistencia a la insulina.

En condiciones normales, la insulina facilita el ingreso de glucosa al músculo, inhibe la producción hepática de glucosa y limita la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo.

Cuando aparece la resistencia a la acción de la insulina, estos mecanismos comienzan a fallar.

Es así que:

• El músculo esquelético reduce la captación de glucosa después de las comidas.
• El hígado continúa produciendo glucosa pese a que la insulina debería inhibir ese proceso.
• El tejido adiposo visceral incrementa la lipólisis y libera mayores cantidades de ácidos grasos libres hacia la circulación portal.

Como consecuencia, aumenta el depósito ectópico de grasa en hígado, músculo, páncreas e incluso corazón, favoreciendo un círculo vicioso de mayor resistencia a la insulina e inflamación.

El tejido adiposo deja de ser simplemente un depósito energético para transformarse en un órgano endocrino disfuncional.

Disminuye la secreción de adiponectina, una adipocitoquina con efectos antiinflamatorios e insulinosensibilizadores, y aumenta la producción de mediadores proinflamatorios como TNF-α, interleucina-6 y MCP-1.

Esto favorece la infiltración de macrófagos y un estado inflamatorio sistémico de bajo grado.

Paralelamente aparecen alteraciones en las incretinas intestinales, particularmente del GLP-1 o péptido similar al glucagón tipo 1, y del GIP o polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa.

La capacidad de las incretinas para estimular la secreción de insulina se encuentra disminuida.

También aumenta la secreción inapropiada de glucagón, que contribuye a mantener elevada la producción hepática de glucosa.

Mientras tanto, las células β pancreáticas intentan compensar esa resistencia aumentando la secreción de insulina.

Durante varios años, esta hiperinsulinemia logra mantener la glucemia dentro de límites normales.

Sin embargo, la compensación tiene un límite.

La exposición crónica a glucosa elevada, ácidos grasos libres, estrés oxidativo, inflamación y depósito de amiloide pancreático produce un deterioro progresivo de la masa y de la función de las células β.

Cuando la secreción de insulina deja de compensar la resistencia periférica aparecen las primeras alteraciones glucémicas.

Inicialmente suele observarse una elevación de la glucemia en ayunas, relacionada principalmente con el aumento de la producción hepática de glucosa.

En otros individuos predomina primero la hiperglucemia post-prandial, consecuencia de una secreción insuficiente de insulina durante las comidas.

Con frecuencia ambos mecanismos coexisten y evolucionan de manera paralela hasta el desarrollo de una diabetes manifiesta.

Estudios fisiopatológicos muestran que, al momento del diagnóstico de diabetes tipo 2, la función de las células β ya puede haber disminuido aproximadamente entre 40 y 60 % respecto de individuos metabólicamente sanos.

Este dato ayuda a comprender por qué intervenir antes de llegar a ese punto resulta tan importante.

¿Cómo se define la prediabetes?

Las 3 principales guías internacionales, American Diabetes Association (ADA), American Association of Clinical Endocrinology (AACE) y European Association for the Study of Diabetes (EASD), coinciden en que la prediabetes representa un estado de hiperglucemia intermedia, aunque difieren levemente en el énfasis otorgado a cada método diagnóstico (1-3).

Actualmente se considera que un paciente presenta prediabetes cuando cumple al menos 1 criterio de laboratorio.

Los criterios son:

• Glucemia plasmática en ayunas entre 100 y 125 mg/dL.
• Glucemia a las 2 horas de una prueba oral de tolerancia con 75 gramos de glucosa entre 140 y 199 mg/dL.
• Hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 5,7 y 6,4 %.

Aunque estas definiciones parecen equivalentes, en realidad identifican poblaciones parcialmente diferentes.

La glucemia en ayunas refleja principalmente alteraciones del metabolismo hepático.

La prueba oral de tolerancia a la glucosa detecta mejor la alteración del metabolismo post-prandial y suele identificar un mayor número de pacientes con riesgo elevado.

La HbA1c, por su parte, resume la exposición promedio a la glucosa durante aproximadamente 3 meses y presenta la ventaja de no requerir ayuno.

Las 3 pruebas deben considerarse complementarias y no necesariamente intercambiables.

En determinados pacientes, particularmente aquellos con obesidad importante, síndrome metabólico o antecedentes de diabetes gestacional, una glucemia en ayunas normal no excluye la presencia de intolerancia a la glucosa.

Asimismo, la HbA1c puede sobrestimar o subestimar la glucemia real en situaciones que modifican la vida media de los eritrocitos, como anemia ferropénica, hemoglobinopatías, insuficiencia renal avanzada, embarazo, transfusiones recientes o enfermedades hemolíticas.

Las guías insisten en interpretar siempre los resultados dentro del contexto clínico y confirmar el diagnóstico cuando existan dudas.

La heterogeneidad de los criterios diagnósticos refleja una realidad biológica: la prediabetes no es una entidad única, sino un continuo metabólico en el que distintos órganos —hígado, músculo, tejido adiposo, intestino y páncreas— pueden alterarse a velocidades diferentes.

Comprender esa diversidad constituye el primer paso para individualizar el riesgo y decidir la intensidad de las intervenciones preventivas.

No todos los pacientes con prediabetes evolucionan hacia diabetes

Uno de los cambios conceptuales más importantes de los últimos años es abandonar la idea de que la prediabetes constituye una etapa inevitablemente progresiva.

Si bien representa un estado de alto riesgo, su evolución es extraordinariamente heterogénea.

Algunos pacientes desarrollarán diabetes tipo 2 en pocos años, otros permanecerán metabólicamente estables durante décadas e incluso una proporción considerable recuperará espontáneamente valores normales de glucemia, especialmente cuando logra reducir el peso corporal y modificar sus hábitos de vida.

La velocidad de progresión depende de la interacción entre predisposición genética, función residual de las células β, grado de resistencia a la insulina y presencia de otros factores cardiometabólicos.

En promedio, los estudios longitudinales muestran que entre el 5 y el 10 % de los individuos con prediabetes desarrolla diabetes tipo 2 cada año.

El riesgo puede ser considerablemente mayor cuando coexisten obesidad, glucemias cercanas al rango diabético, HbA1c elevada, síndrome metabólico o antecedentes de diabetes gestacional.

Los pacientes que presentan simultáneamente glucemia en ayunas alterada e intolerancia a la glucosa constituyen uno de los grupos de mayor riesgo.

En ellos, la progresión anual puede duplicar la observada cuando solo existe una de estas alteraciones.

Por el contrario, una parte importante de los individuos vuelve a la normoglucemia.

En distintas cohortes poblacionales, aproximadamente entre el 20 y el 40 % recupera valores normales durante el seguimiento.

Esto ocurre especialmente cuando se producen cambios sostenidos en el peso corporal y en el nivel de actividad física.

Estos datos tienen una consecuencia práctica: la prediabetes no debe interpretarse como un diagnóstico definitivo, sino como un marcador dinámico de riesgo que requiere reevaluaciones periódicas.

El riesgo cardiovascular comienza antes de la diabetes

Durante mucho tiempo se asumió que las complicaciones vasculares aparecían únicamente después del diagnóstico de diabetes.

Hoy sabemos que el aumento del riesgo cardiovascular comienza varios años antes de alcanzarse los criterios diagnósticos de diabetes.

Diversos estudios epidemiológicos demostraron que los pacientes con prediabetes presentan mayor incidencia de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica respecto de quienes mantienen una glucemia normal, aun después de ajustar por otros factores de riesgo (1,4).

Un metaanálisis que reunió información de más de 10 millones de personas mostró que la prediabetes se asocia con un incremento aproximado del 15 al 30 % del riesgo de enfermedad cardiovascular, dependiendo del criterio diagnóstico utilizado.

Asimismo, el riesgo de accidente cerebrovascular aumenta alrededor de un 20 %, mientras que la mortalidad por todas las causas también resulta significativamente superior respecto de individuos normoglucémicos.

Este aumento del riesgo no depende exclusivamente de la glucosa.

La mayoría de los pacientes con prediabetes presenta además obesidad visceral, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, descenso del colesterol HDL, MASLD, hiperuricemia y un estado inflamatorio crónico de bajo grado.

En consecuencia, la prediabetes debe entenderse como parte de un continuo cardiometabólico, más que como una alteración aislada del metabolismo de la glucosa.

Las guías actuales recomiendan abordar simultáneamente todos los factores de riesgo cardiovascular y no concentrarse únicamente en la glucemia.

¿A quiénes conviene realizar rastreo?

Dado que la mayoría de las personas con prediabetes permanece asintomática, el diagnóstico depende casi exclusivamente de una búsqueda activa.

La ADA 2026 recomienda iniciar el rastreo en todos los adultos a partir de los 35 años, independientemente del peso corporal (1).

El estudio debe realizarse antes cuando existen factores de riesgo.

Entre ellos se destacan:

• Sobrepeso u obesidad.
• Antecedentes familiares de diabetes tipo 2 en familiares de primer grado.
• Hipertensión arterial.
• Dislipidemia.
• Síndrome de ovario poliquístico.
• Enfermedad cardiovascular establecida.
• Sedentarismo.
• Antecedentes de diabetes gestacional.
• Pertenencia a grupos étnicos de mayor riesgo.

En los niños y adolescentes, el rastreo también debe considerarse cuando existe obesidad asociada a factores de riesgo adicionales, reflejando el preocupante incremento de diabetes tipo 2 en edades cada vez más tempranas.

Cuando el resultado inicial es normal, la ADA recomienda repetir la evaluación al menos cada 3 años.

En pacientes con prediabetes, la reevaluación debe realizarse anualmente, aunque puede ser más frecuente si aparecen nuevos factores de riesgo o aumenta el peso corporal.

El tratamiento comienza mucho antes de los medicamentos

La principal conclusión del Diabetes Prevention Program (DPP) continúa plenamente vigente casi 30 años después de su publicación: ninguna intervención farmacológica ha demostrado una eficacia comparable a un programa intensivo de modificación del estilo de vida.

El DPP incluyó 3.234 adultos con sobrepeso u obesidad y prediabetes, asignados aleatoriamente a intervención intensiva sobre el estilo de vida, metformina o placebo.

El objetivo del programa no era simplemente recomendar “comer mejor”.

Los participantes recibían entrenamiento estructurado para alcanzar una pérdida mínima del 7 % del peso corporal y realizar al menos 150 minutos semanales de actividad física moderada, además de sesiones periódicas con nutricionistas y educadores especializados.

Los resultados modificaron definitivamente el enfoque preventivo de la diabetes.

Luego de un seguimiento promedio de 2,8 años, la incidencia de diabetes disminuyó 58 % en el grupo de intervención intensiva sobre el estilo de vida respecto del placebo.

En los mayores de 60 años, la reducción alcanzó aproximadamente 71 %, constituyendo uno de los efectos preventivos más importantes demostrados para una enfermedad crónica.

La metformina también redujo el riesgo, aunque en menor magnitud: 31 % respecto del placebo.

Estos beneficios persistieron durante el seguimiento prolongado del Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).

A los 15 años, la incidencia acumulada de diabetes continuaba siendo aproximadamente 27 % menor en quienes habían participado en el programa intensivo de estilo de vida.

En quienes habían recibido metformina, la incidencia acumulada continuaba siendo aproximadamente 18 % menor, demostrando que la prevención temprana deja una memoria metabólica duradera.

Estos resultados explican por qué todas las guías coinciden en que el tratamiento inicial de la prediabetes debe centrarse en cambios intensivos y sostenibles del estilo de vida antes de considerar cualquier intervención farmacológica.

La pérdida de peso, la actividad física, la alimentación de alta calidad y el tratamiento integral del riesgo cardiovascular constituyen la estrategia preventiva con mayor respaldo científico disponible.

El manejo farmacológico, incluida la metformina y el papel emergente de los agonistas del receptor de GLP-1 y de los agonistas duales GIP/GLP-1, debe reservarse para pacientes cuidadosamente seleccionados, de acuerdo con su riesgo metabólico y cardiovascular.

¿Cuándo considerar el tratamiento farmacológico?

Aunque el cambio intensivo del estilo de vida constituye la piedra angular del tratamiento, no todos los pacientes presentan el mismo riesgo de progresión.

Algunos pacientes acumulan tantos factores predisponentes que la probabilidad de desarrollar diabetes en los años siguientes es muy elevada, aun cuando reciban recomendaciones sobre alimentación y actividad física.

Las guías actuales contemplan el uso de tratamiento farmacológico en situaciones seleccionadas, aunque el enfoque continúa siendo conservador.

Ningún medicamento cuenta hoy con aprobación específica para el tratamiento de la prediabetes, y la evidencia disponible es considerablemente más sólida para la modificación del estilo de vida que para cualquier estrategia farmacológica.

Metformina: el fármaco con mayor evidencia

Después de casi 3 décadas de investigación, la metformina continúa siendo el medicamento con mayor respaldo científico para prevenir o retrasar la aparición de diabetes tipo 2.

Su principal mecanismo consiste en reducir la producción hepática de glucosa, mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir parcialmente la absorción intestinal de glucosa.

Además, suele asociarse con una modesta reducción del peso corporal y presenta un perfil de seguridad ampliamente conocido.

Sin embargo, la magnitud del beneficio no es uniforme en todos los pacientes.

El análisis del DPP mostró que la eficacia fue significativamente mayor en determinados subgrupos.

Los mayores beneficios se observaron en personas:

• Menores de 60 años.
• Con índice de masa corporal (IMC) ≥ 35 kg/m².
• Con glucemias basales más elevadas.
• Con antecedentes de diabetes gestacional.
• Con HbA1c cercana al umbral diagnóstico de diabetes.

En pacientes de alto riesgo, la reducción del riesgo con metformina fue similar e incluso comparable a la lograda con intervenciones sobre el estilo de vida en algunos análisis.

En cambio, en individuos de menor riesgo metabólico, el beneficio absoluto resulta mucho menor.

Por ello, la ADA recomienda considerar —no indicar sistemáticamente— metformina en pacientes con prediabetes de alto riesgo, especialmente cuando presentan obesidad importante, edad menor de 60 años, antecedentes de diabetes gestacional o incremento progresivo de la glucemia pese a las intervenciones no farmacológicas (1).

La AACE adopta un enfoque similar, aunque enfatiza aún más la necesidad de individualizar la decisión según el riesgo cardiometabólico global y la presencia de obesidad (2).

En todos los casos, la metformina debe entenderse como un complemento y nunca como un sustituto de los cambios del estilo de vida.

¿Qué lugar ocupan los agonistas del receptor de GLP-1?

La aparición de los agonistas del receptor del GLP-1 y, más recientemente, de los agonistas duales GIP/GLP-1, modificó profundamente el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Estos fármacos producen pérdidas de peso muy superiores a las alcanzadas con la mayoría de los tratamientos previos y mejoran prácticamente todos los parámetros cardiometabólicos: glucemia, presión arterial, perfil lipídico, inflamación, esteatosis hepática y calidad de vida.

Como consecuencia, surgió una pregunta inevitable: ¿podrían prevenir la diabetes en personas con prediabetes?

Los datos disponibles son muy alentadores.

En el programa STEP, los participantes con obesidad y prediabetes tratados con semaglutida 2,4 mg presentaron una elevada tasa de retorno a la normoglucemia al finalizar el tratamiento, claramente superior a la observada con placebo.

Resultados similares se observaron con tirzepatida en el programa SURMOUNT.

En la extensión del estudio SURMOUNT-1, tras 176 semanas de seguimiento, la incidencia de diabetes tipo 2 fue aproximadamente 93 % menor con tirzepatida respecto del placebo entre quienes presentaban prediabetes al inicio.

Además, la mayoría recuperó valores normales de glucemia durante el tratamiento.

Estos resultados representan una de las reducciones de riesgo más importantes observadas hasta el momento en prevención de diabetes.

Sin embargo, las guías mantienen una posición prudente.

Actualmente no se recomienda indicar agonistas del GLP-1 exclusivamente para tratar la prediabetes.

La razón es sencilla: estos estudios evaluaron principalmente pacientes con obesidad, no individuos con prediabetes aislada. El beneficio parece depender, en gran medida, de la magnitud de la pérdida de peso conseguida.

Sí pueden estar indicados cuando el paciente presenta obesidad y cumple criterios para el tratamiento farmacológico de esta enfermedad.

En ese contexto, la mejoría de la prediabetes constituye un beneficio adicional de una estrategia cuyo objetivo principal es tratar la obesidad.

La pérdida de peso continúa siendo el objetivo central

Más allá del método utilizado para conseguirla, la evidencia demuestra que la magnitud de la pérdida de peso constituye el principal determinante de la reducción del riesgo de diabetes.

Los estudios del DPP mostraron una relación casi lineal entre descenso ponderal y reducción del riesgo.

Una reducción sostenida del 5 al 7 % del peso corporal ya produce mejoras clínicamente relevantes en la sensibilidad a la insulina.

Con pérdidas del 10 % o más, los beneficios metabólicos son todavía mayores.

Estos incluyen mejoría de la presión arterial, reducción de triglicéridos, aumento del colesterol HDL, disminución de la grasa hepática y menor inflamación sistémica.

Este concepto explica por qué las guías actuales ponen el foco en el tratamiento de la obesidad y no únicamente en el control de la glucosa.

Alimentación: más importante el patrón que una dieta específica

Ninguna dieta demostró superioridad absoluta para prevenir la diabetes.

Las 3 principales guías coinciden en que lo importante no es adherirse a un patrón alimentario único, sino lograr una alimentación sostenible que favorezca el descenso de peso y mejore la calidad global de la dieta.

Más que prohibir alimentos aislados, el objetivo consiste en construir un patrón alimentario que el paciente pueda mantener durante años.

Existe mayor evidencia para los patrones de alimentación de estilo mediterráneo, ricos en verduras, frutas, legumbres, cereales integrales, frutos secos, aceite de oliva y pescado.

También cuentan con respaldo científico otras estrategias, como la dieta DASH, los patrones predominantemente basados en alimentos de origen vegetal y las dietas con restricción moderada de hidratos de carbono cuando son nutricionalmente adecuadas.

En cambio, el consumo habitual de bebidas azucaradas, alimentos ultraprocesados, carnes procesadas y exceso de calorías se asocia consistentemente con mayor riesgo de progresión hacia diabetes.

Actividad física: un verdadero tratamiento metabólico

La actividad física produce beneficios que van mucho más allá del gasto calórico.

La actividad física no constituye un complemento del tratamiento: forma parte del tratamiento.

Aumenta la captación de glucosa por el músculo esquelético, mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la grasa visceral, preserva la masa muscular y disminuye el riesgo cardiovascular.

Las recomendaciones actuales son consistentes:

• Al menos 150 minutos semanales de actividad aeróbica de intensidad moderada.
• Ejercicios de fortalecimiento muscular 2 o 3 veces por semana.
• Reducir el tiempo sedentario, evitando permanecer sentado durante períodos prolongados.

Incluso caminatas breves después de las comidas mejoran significativamente la glucemia post-prandial.

Más allá de la glucosa

Quizás el mayor cambio conceptual de las recomendaciones actuales sea entender que el éxito del tratamiento no se mide únicamente por evitar que un paciente alcance una glucemia en ayunas de 126 mg/dL o una HbA1c de 6,5 %.

El verdadero objetivo consiste en disminuir el riesgo cardiometabólico global.

Esto implica controlar la presión arterial, tratar la dislipidemia, abandonar el tabaquismo, mejorar el sueño, abordar la obesidad, promover la actividad física y reducir el riesgo cardiovascular de manera integral.

Desde esta perspectiva, la prediabetes deja de ser simplemente un “estado previo” a la diabetes para convertirse en una oportunidad única de intervenir cuando el daño todavía puede prevenirse.

Las conclusiones: ¿qué nos deja esta revisión?

La prediabetes no es un diagnóstico menor ni una antesala inevitable de la diabetes tipo 2.

Representa un estado de riesgo elevado, pero también una de las pocas situaciones en medicina en las que es posible modificar de manera demostrada la historia natural de una enfermedad crónica.

La evidencia acumulada durante casi 3 décadas muestra que la intervención intensiva sobre el estilo de vida sigue siendo la estrategia más eficaz para prevenir la diabetes.

La metformina puede aportar beneficios en pacientes cuidadosamente seleccionados y los nuevos tratamientos incretínicos abren un escenario prometedor, especialmente en personas con obesidad, aunque todavía no constituyen un tratamiento específico para la prediabetes.

El principal desafío para el clínico no es únicamente detectar la prediabetes, sino reconocer qué pacientes presentan mayor riesgo e intervenir precozmente.

Aprovechar esta ventana terapéutica puede cambiar el curso de una enfermedad que, una vez establecida, resulta mucho más difícil de revertir.