Puntos Clave
- La lipoproteína(a) es un factor de riesgo cardiovascular independiente, determinado principalmente por la genética, que no responde a cambios en el estilo de vida ni a la mayoría de los tratamientos hipolipemiantes tradicionales.
- Aproximadamente 20% de la población presenta niveles elevados, y hasta 10% niveles muy altos, con un riesgo comparable al de la hipercolesterolemia familiar.
- Su mecanismo de daño combina la aterogénesis, la inflamación vascular y un efecto protrombótico, lo que explica su fuerte asociación con enfermedad coronaria y estenosis aórtica.
- La evidencia genética confirma que la Lp(a) es causal en enfermedad cardiovascular, y no solo un marcador asociado.
- Las guías europeas recomiendan medirla al menos una vez en la vida en todos los adultos, especialmente en pacientes con enfermedad precoz o historia familiar.
- No existen actualmente tratamientos específicos disponibles en la práctica clínica que reduzcan Lp(a) con impacto demostrado en eventos cardiovasculares.
- El manejo actual consiste en intensificar el tratamiento del riesgo global, especialmente mediante reducción agresiva del colesterol LDL.
- Los inhibidores de PCSK9 y el inclisiran logran reducciones modestas de Lp(a), del orden del 20–30%, y pueden aportar beneficio adicional en pacientes seleccionados.
- Nuevas terapias dirigidas como pelacarsen y olpasiran muestran reducciones muy significativas de Lp(a) y podrían cambiar el paradigma terapéutico en los próximos años.
- En Argentina, la disponibilidad de medición es variable y el acceso a tratamientos avanzados es limitado, lo que refuerza la importancia de la estratificación de riesgo y del manejo intensivo de los factores modificables.
Un factor de riesgo frecuente… que no estamos buscando
La lipoproteína(a) no es una rareza. Es, probablemente, uno de los factores de riesgo cardiovascular más frecuentes que no estamos midiendo.
Un análisis del UK Biobank, que incluyó más de 460.000 individuos, publicado en JAMA Cardiology, mostró que:
- Cerca del 20% de la población tiene niveles elevados de Lp(a) (>50 mg/dL).
- Entre 5 y 10% presenta niveles muy elevados (> 180 mg/dL).
Este último grupo tiene un riesgo cardiovascular a lo largo de la vida comparable al de la hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Un metaanálisis del Emerging Risk Factors Collaboration, publicado en The Lancet, con más de 126.000 participantes, demostró que por cada aumento de 3.5 veces en Lp(a), el riesgo de enfermedad coronaria aumenta un 16%.
Es decir: no es un hallazgo marginal. Es un factor de riesgo frecuente, potente y, hasta hace poco, invisible.
La Lp(a): una LDL “modificada” con implicancias propias
Desde el punto de vista estructural, la Lp(a) es una partícula similar a la LDL, pero con una característica distintiva: está unida a una proteína adicional, la apolipoproteína(a).
Esta apolipoproteína(a):
- Está codificada por el gen LPA.
- Presenta una gran variabilidad estructural entre individuos.
- Tiene estructural similitud con el plasminógeno.
Este último punto es clave, porque introduce un componente protrombótico que no está presente en la LDL convencional.
En otras palabras, la Lp(a) no es sólo colesterol: es una partícula con propiedades aterogénicas, inflamatorias y trombóticas.
Fisiopatología: una partícula con triple impacto
Un trabajo de revisión publicado en European Heart Journal sintetiza los mecanismos de daño de la Lp(a) en 3 ejes:
- Aterogénesis.
- Transporta colesterol hacia la túnica íntima arterial, contribuyendo a la formación de placa.
- Inflamación.
La lipoproteína A es el principal transportador de fosfolípidos oxidados (OxPL), que inducen disfunción endotelial e inflamación crónica.
Respecto a la trombosis, esta compite con el plasminógeno e inhibe la fibrinólisis, favoreciendo la formación de trombos.
Este triple mecanismo explica por qué su impacto clínico es desproporcionado en relación con su concentración.
Lo que dice la evidencia: más que un marcador, una causa
Durante años se discutió si la Lp(a) era simplemente un marcador o un factor causal.
Los estudios de aleatorización mendeliana, una metodología que utiliza variantes genéticas como modelos de exposición natural, resolvieron esta discusión.
Un análisis publicado en The Lancet mostró que distintas variantes genéticas asociadas a niveles elevados de Lp(a) se correlacionan directamente con mayor riesgo de enfermedad coronaria.
Es decir, la Lp(a) no solo se asocia con la enfermedad cardiovascular, sino que es una de las causas.
¿Cuánto riesgo implica la Lp(a)?
Los niveles de Lp(a) se asocian con riesgo de manera continua, pero existen umbrales clínicamente útiles:
- 50 mg/dL. Aumento del riesgo.
- > 100 mg/dL. Riesgo claramente elevado
- > 180 mg/dL. Riesgo muy alto, comparable a hipercolesterolemia familiar.
Además, su impacto no se limita a la enfermedad coronaria.
Un estudio publicado en New England Journal of Medicine mostró que los individuos con niveles elevados de Lp(a) tienen un riesgo 1.6 veces mayor de desarrollar estenosis aórtica calcificada.
¿Cuándo medirla?
Las recomendaciones han cambiado.
Las guías de la European Society of Cardiology y la European Atherosclerosis Society recomiendan medir Lp(a) al menos una vez en la vida en todos los adultos. Esto es especialmente importante en individuos con:
- Enfermedad cardiovascular prematura.
- Historia familiar de eventos precoces.
- Hipercolesterolemia familiar.
- Riesgo intermedio sin explicación clara.
- Estenosis aórtica.
Esto implica un cambio de paradigma: pasar de medir solo lo modificable a medir también lo que redefine el riesgo.
El punto crítico: ¿qué hacer cuando está elevada?
Este es el momento donde la medicina se vuelve incómoda.
Porque cuando encontramos una Lp(a) elevada, sabemos que el riesgo está aumentado… pero no tenemos una intervención directa eficaz disponible en la práctica habitual.
Un consenso de la European Atherosclerosis Society, publicado en European Heart Journal, lo resume con claridad: no tratamos la Lp(a), tratamos el riesgo que genera.
El tratamiento: una estrategia indirecta (por ahora)
El primer paso no es farmacológico, es conceptual: tenemos que cambiar la forma de pensar el riesgo. Un paciente con Lp(a) elevada, no es un paciente “de riesgo intermedio”, sino que es un paciente con un riesgo subestimado.
Esto implica que los objetivos terapéuticos deben ser más estrictos.
Un subanálisis del FOURIER trial, publicado en New England Journal of Medicine, mostró que los pacientes con Lp(a) elevada obtienen mayor beneficio absoluto al reducir LDL.
En la práctica, los objetivos de LDL deberían ser:
- < 55 mg/dL en alto riesgo.
- LDL < 40 mg/dL en muy alto riesgo.
1. Estatinas: siguen siendo indispensables.
Las estatinas no reducen Lp(a): un análisis publicado en JACC mostró incluso aumentos de 10–20%. Pero esto no modifica su indicación.
Siguen siendo la herramienta más eficaz para reducir eventos cardiovasculares.
2. Ezetimibe: suma en la estrategia global
El ezetimibe reduce LDL entre un 15–20%, sin impacto relevante sobre Lp(a).
Su rol es acompañar la reducción de LDL cuando no se alcanzan objetivos.
3. Inhibidores de PCSK9: el primer impacto sobre Lp(a)
Los inhibidores de PCSK9 (evolocumab, alirocumab):
- Reducen LDL hasta 60%.
- Reducen Lp(a) entre 20–30%
En el FOURIER trial, la reducción de Lp(a) se asoció con menor riesgo de eventos, especialmente en quienes tenían niveles elevados.
4. Inclisiran: una alternativa con lógica similar.
El inclisiran, un ARN interferente (siRNA), reduce la síntesis hepática de PCSK9.
En los estudios ORION, publicados en New England Journal of Medicine:
- Redujo LDL cerca de 50%.
- Redujo Lp(a) aproximadamente 20%.
5. Aféresis lipídica: eficaz, pero poco accesible.
Está reduce la Lp(a) en 60–70% por sesión.
Pero es invasiva, costosa, y de disponibilidad muy limitada.
¿Qué tenemos (y qué no) tenemos en Argentina?
Este punto es clave para la práctica diaria.
Lo que sí tenemos:
- Medición de Lp(a), aunque no sistemática.
- Estatinas
- Ezetimibe
- Inhibidores de PCSK9 (con acceso limitado).
- Inclisiran (disponibilidad restringida).
Lo que no tenemos:
- Fármacos específicos para Lp(a)
- Estrategias de screening poblacional.
- Acceso amplio a terapias avanzadas.
El futuro: terapias dirigidas que pueden cambiar todo
La verdadera revolución está en camino.
1. Pelacarsen
Este es un oligonucleótido antisentido. Un estudio publicado en New England Journal of Medicine mostró una reducción de Lp(a) de hasta 80%.
2. Olpasiran
Este es un siRNA. El ensayo OCEAN(a)-DOSE mostró reducciones de 70–100%.
3. SLN360
Este es otro siRNA en desarrollo, que mostró reducciones cercanas al 98%.
Estos fármacos están en fase 3, y podrían redefinir el tratamiento en los próximos años.
Las conclusiones: ¿qué nos deja este tema?
La lipoproteína(a) representa uno de los mayores cambios conceptuales recientes en prevención cardiovascular.
No es un lípido más, ni es un marcador accesorio. Es frecuente, genética, tiene una relación causal con la enfermedad cardiovascular, y es clínicamente relevante.
Hoy, medirla cambia la estratificación de riesgo, pero todavía no cambia el tratamiento de forma directa.
Estamos en una etapa intermedia, ya que entendimos el problema y sabemos a quién afecta, pero todavía no tenemos cómo tratarlo específicamente. Y eso obliga a hacer mejor lo que ya sabemos hacer.
Referencias
- https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60319-4/fulltext
- https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01308-4/abstract
- https://academic.oup.com/eurheartj/article-abstract/41/1/190/5625725
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586750/
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1905239
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2211023
- https://academic.oup.com/eurheartj/article/46/42/4359/8234482
