Cuando la obesidad deja de ser un factor de riesgo y pasa a ser el motor de la enfermedad

Durante décadas, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) fue considerada una entidad heterogénea, con escasas opciones terapéuticas capaces de modificar su evolución.

A diferencia de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, en la ICFEp predominan la alteración del llenado ventricular, el aumento de las presiones de llenado, la intolerancia al ejercicio y una marcada limitación funcional, a pesar de conservar una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 % (1).

En los últimos años comenzó a reconocerse que la obesidad no representa simplemente una comorbilidad frecuente, sino uno de los principales mecanismos fisiopatológicos de la ICFEp.

El aumento del tejido adiposo visceral favorece un estado inflamatorio sistémico crónico que también compromete el tejido adiposo epicárdico.

Como consecuencia aparecen inflamación miocárdica, alteraciones de la relajación ventricular, incremento de la rigidez del ventrículo izquierdo y elevación de las presiones de llenado.

Estos cambios favorecen la disnea, la fatiga, la reducción de la capacidad funcional y las descompensaciones por insuficiencia cardíaca.

La relación entre obesidad e ICFEp es muy estrecha.

El riesgo de desarrollar esta forma de insuficiencia cardíaca aumenta progresivamente con el índice de masa corporal (IMC), y la mayoría de los pacientes afectados presenta obesidad.

Estudios previos con semaglutida, como STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM, mostraron pérdidas de peso cercanas al 8-9 %, mejoría de la calidad de vida, mayor distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos y una posible reducción de los eventos de insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, ambos ensayos tuvieron solo 52 semanas de seguimiento y los eventos cardiovasculares fueron desenlaces exploratorios, por lo que no permitían demostrar un beneficio clínico definitivo (2,3).

Sobre esa base surgió el estudio SUMMIT, diseñado para responder si la mayor pérdida de peso obtenida con tirzepatida podía traducirse en menos eventos clínicos de insuficiencia cardíaca.

Cómo se diseñó el estudio SUMMIT

SUMMIT fue un ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar si la tirzepatida podía modificar la evolución clínica de pacientes con ICFEp y obesidad (1).

Entre abril de 2021 y junio de 2023 se evaluaron 1.494 pacientes en 129 centros de 9 países.

Finalmente, 731 participantes fueron asignados al azar en una relación 1:1 para recibir tirzepatida (n=364) o placebo (n=367), además del tratamiento habitual para insuficiencia cardíaca.

La mediana de seguimiento fue de 104 semanas, cerca de 2 años, un tiempo significativamente superior al de estudios previos con agonistas del receptor GLP-1 en esta población.

La tirzepatida se inició con 2,5 mg semanales, aumentando la dosis cada 4 semanas hasta un máximo de 15 mg, siempre que la tolerancia lo permitiera.

Al finalizar el estudio, el 72,1 % de los pacientes que permanecían en tratamiento recibía la dosis máxima (1).

Una población representativa de la ICFEp asociada a obesidad

Se incluyeron adultos de 40 años o más con insuficiencia cardíaca clase funcional II-IV de la NYHA, fracción de eyección ≥ 50 %, IMC ≥ 30 kg/m², un puntaje KCCQ-CSS ≤ 80 y una distancia en la prueba de caminata de 6 minutos entre 100 y 425 metros.

Además, todos debían presentar evidencia objetiva compatible con ICFEp, como elevación del NT-proBNP, dilatación auricular izquierda o aumento de las presiones de llenado.

También debían haber requerido una internación reciente por insuficiencia cardíaca o presentar deterioro de la función renal.

La población estudiada reflejó un fenotipo frecuente de la práctica clínica: ICFEp, obesidad, limitación funcional y alta carga cardiometabólica.

La edad promedio fue de 65 años. El 53,8 % eran mujeres. El peso medio rondó los 103 kg y el IMC promedio fue de 38,3 kg/m².

Casi la mitad de los participantes, el 47 %, había sido hospitalizada o atendida en un servicio de urgencias por insuficiencia cardíaca durante el año previo.

Además, el 48 % tenía diabetes tipo 2, el 25 % presentaba fibrilación auricular y alrededor del 30 % tenía enfermedad coronaria.

Un dato especialmente relevante para nuestra región es que el 53 % de los participantes fue reclutado en Latinoamérica.

El 23 % provenía de Estados Unidos y el 20 % de Asia (1).

El compromiso funcional también era importante. El puntaje basal del KCCQ-CSS fue de 53,5 puntos, mientras que la distancia media recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos alcanzó 303 metros, reflejando una limitación funcional significativa (1).

En cuanto al tratamiento de base, más del 80 % recibía inhibidores del sistema renina-angiotensina, el 74 % utilizaba diuréticos, el 69 % beta bloqueantes, el 35 % antagonistas del receptor de mineralocorticoides y el 17 % inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).

Dos desenlaces primarios clínicamente relevantes

Uno de los aspectos metodológicos más interesantes de SUMMIT fue la redefinición de sus desenlaces primarios antes de conocer los resultados.

Inicialmente, el protocolo contemplaba un desenlace jerárquico que combinaba eventos clínicos y parámetros funcionales.

Sin embargo, tras la publicación de los estudios STEP-HFpEF y luego de conversaciones con la FDA, el protocolo fue modificado antes del análisis final, estableciendo 2 desenlaces primarios independientes (1).

El primer desenlace primario fue clínico: muerte cardiovascular o primer episodio de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Ese empeoramiento fue definido como internación, tratamiento intravenoso en un servicio de urgencias o intensificación del tratamiento diurético por descompensación.

El segundo desenlace primario fue el cambio en el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) a las 52 semanas.

KCCQ-CSS: ¿qué es?

El KCCQ es un cuestionario validado y específico para insuficiencia cardíaca que evalúa síntomas, limitación física, calidad de vida y percepción del estado de salud desde la perspectiva del paciente.

Su puntaje varía entre 0 y 100, donde los valores más altos indican un mejor estado de salud.

El KCCQ-CSS combina los dominios de síntomas y limitación física y constituye uno de los desenlaces reportados por los pacientes, o patient-reported outcomes, más utilizados en los ensayos clínicos sobre insuficiencia cardíaca (1).

Los resultados: menos eventos y mejor estado de salud

Tras una mediana de seguimiento de 104 semanas, la tirzepatida alcanzó ambos desenlaces primarios del estudio.

El tratamiento redujo los eventos de insuficiencia cardíaca y mejoró significativamente el estado de salud percibido por los pacientes.

El desenlace primario compuesto de muerte cardiovascular o primer episodio de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrió en 36 de los 364 pacientes tratados con tirzepatida (9,9 %) y en 56 de los 367 que recibieron placebo (15,3 %).

Esto representó una reducción relativa del riesgo del 38 %, con un HR de 0,62.

El beneficio estuvo impulsado principalmente por una menor incidencia de descompensaciones por insuficiencia cardíaca.

Los episodios de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron en 29 pacientes (8 %) del grupo tirzepatida y en 52 (14,2 %) del grupo placebo.

Esto equivale a una reducción relativa del 46 %, con un HR de 0,54.

Asimismo, las internaciones por insuficiencia cardíaca disminuyeron de 26 casos (7,1 %) a 12 (3,3 %), con una reducción relativa del 56 % y un HR de 0,44.

La mortalidad cardiovascular fue baja y no difirió significativamente entre los grupos.

La mortalidad cardiovascular fue de 2,2 % versus 1,4 %, con un HR de 1,58. La mortalidad por cualquier causa también fue similar: 5,2 % versus 4,1 %, con un HR de 1,25.

Es interesante destacar que 11 de las 15 muertes cardiovasculares registradas durante el estudio no estuvieron precedidas por un episodio de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, un hallazgo que probablemente explique la ausencia de diferencias en mortalidad durante el seguimiento (1).

Mejor calidad de vida, mayor capacidad funcional y menor peso

La tirzepatida también mejoró de manera significativa el estado de salud percibido por los pacientes.

A las 52 semanas, el KCCQ-CSS aumentó 19,5 puntos con tirzepatida, frente a 12,7 puntos con placebo.

La diferencia entre grupos fue de 6,9 puntos, superior al umbral considerado clínicamente relevante.

La capacidad funcional mostró una evolución concordante.

La distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos aumentó 26 metros con tirzepatida y 10,1 metros con placebo, con una diferencia entre grupos de 18,3 metros.

La pérdida de peso fue uno de los hallazgos más notorios del estudio.

A las 52 semanas, el peso corporal disminuyó 13,9 % con tirzepatida y 2,2 % con placebo, con una diferencia de 11,6 puntos porcentuales.

La magnitud del descenso fue considerable y probablemente constituye uno de los principales mecanismos responsables del beneficio clínico observado.

La reducción del peso se acompañó de una marcada disminución de la inflamación sistémica.

La proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us) descendió 38,8 % en el grupo tratado y 5,9 % en el grupo placebo, con una diferencia entre ambos de 34,9 puntos porcentuales.

También se observó una reducción de la presión arterial sistólica de 4,7 mmHg respecto del placebo, mientras que la frecuencia cardíaca aumentó discretamente, en 2,8 latidos por minuto.

En cambio, los niveles de NT-proBNP mostraron una tendencia favorable, aunque sin alcanzar significación estadística (1).

Seguridad: un perfil consistente con lo conocido para tirzepatida

El perfil de seguridad fue consistente con el previamente conocido para la tirzepatida.

La incidencia de eventos adversos graves fue similar en ambos grupos, aunque los efectos gastrointestinales fueron más frecuentes con el tratamiento activo.

La suspensión del tratamiento por eventos adversos ocurrió en 6,3 % de los pacientes tratados con tirzepatida y en 1,4 % del grupo placebo.

En números absolutos, 23 pacientes tratados con tirzepatida y 5 del grupo placebo suspendieron el tratamiento por eventos adversos.

Además, 15 pacientes (4,1 %) interrumpieron el tratamiento por síntomas gastrointestinales, frente a ningún caso en el grupo placebo.

No se identificaron nuevas señales de seguridad durante el seguimiento.

¿Qué significan estos resultados para la práctica clínica?

SUMMIT es el primer ensayo clínico diseñado para demostrar que un tratamiento farmacológico dirigido contra la obesidad puede reducir eventos clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.

A diferencia de estudios previos, no solo confirmó una mejoría en los síntomas y en la calidad de vida, sino también una reducción significativa de las descompensaciones y de las internaciones por insuficiencia cardíaca.

En pacientes con ICFEp y obesidad, tratar la obesidad deja de ser solo un objetivo metabólico y pasa a formar parte del tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El beneficio fue consistente en los principales subgrupos analizados, incluyendo edad, sexo, presencia o ausencia de diabetes tipo 2, índice de masa corporal, fracción de eyección, niveles de NT-proBNP y función renal, sin evidenciarse interacciones clínicamente relevantes.

Estos resultados refuerzan un concepto que viene consolidándose en los últimos años: en muchos pacientes, la obesidad no es simplemente una comorbilidad de la insuficiencia cardíaca, sino uno de sus principales mecanismos fisiopatológicos.

Tratar la obesidad puede modificar la evolución clínica de la ICFEp asociada a obesidad.

El estudio presenta, sin embargo, algunas limitaciones.

La incidencia de muerte cardiovascular fue baja y el ensayo no tuvo potencia suficiente para demostrar un efecto sobre la mortalidad.

Además, aunque el seguimiento fue mayor que en estudios previos, la mediana de 104 semanas no permite conocer si estos beneficios se mantienen a más largo plazo.

También debe considerarse que la población incluida correspondió a un fenotipo muy específico: pacientes con ICFEp asociada a obesidad.

Los resultados no pueden extrapolarse automáticamente a personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida ni a pacientes con ICFEp sin obesidad.

A pesar de estas limitaciones, SUMMIT constituye una prueba de concepto muy sólida de que el tratamiento farmacológico de la obesidad puede modificar desenlaces clínicamente relevantes en pacientes con ICFEp.

Además, consolida a la tirzepatida como una nueva alternativa terapéutica para este fenotipo de insuficiencia cardíaca.

Las conclusiones: ¿qué nos deja SUMMIT?

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada continúa siendo uno de los mayores desafíos de la cardiología.

En una gran proporción de pacientes, la obesidad desempeña un papel central en su desarrollo y progresión al favorecer la inflamación sistémica, la rigidez miocárdica y el deterioro funcional.

SUMMIT demostró que la tirzepatida no solo induce una pérdida de peso cercana al 14 %, sino que también reduce eventos clínicos de insuficiencia cardíaca.

El tratamiento redujo significativamente las descompensaciones por insuficiencia cardíaca, mejoró el estado de salud, incrementó la capacidad funcional y disminuyó la inflamación sistémica.

Estos resultados representan un cambio de paradigma: en pacientes con ICFEp y obesidad, el tratamiento farmacológico de la obesidad pasa a formar parte del tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Ya no se trata únicamente del manejo de una comorbilidad, sino de intervenir sobre uno de los motores fisiopatológicos de la enfermedad.